Use of responder threshold criteria to evaluate the response to treatment in the phase III CHEST-1 study

BackgroundIn the Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase - Stimulator Trial 1 (CHEST-1) study, riociguat improved 6-minute walking distance (6MWD) vs placebo in patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension or persistent/recurrent pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy. In this study, the proportion of patients who achieved responder thresholds that correlate with improved outcome in patients with pulmonary arterial hypertension was determined at baseline and at the end of CHEST-1.MethodsPatients received placebo or riociguat individually adjusted up to 2.5 mg 3 times a day for 16 weeks. Response criteria were defined as follows: 6MWD increase ≥40 m, 6MWD ≥380 m, cardiac index ≥2.5 liters/min/m2, pulmonary vascular resistance <500 dyn∙sec∙cm−5, mixed venous oxygen saturation ≥65%, World Health Organization functional class I/II, N-terminal pro-brain natriuretic peptide <1,800 pg/ml, and right atrial pressure <8 mm Hg.ResultsRiociguat increased the proportion of patients with 6MWD ≥380 m, World Health Organization functional class I/II, and pulmonary vascular resistance <500 dyn∙sec∙cm−5 from 37%, 34%, and 25% at baseline to 58%, 57%, and 50% at Week 16, whereas there was little change in placebo-treated patients (6MWD ≥380 m, 43% vs 44%; World Health Organization functional class I/II, 29% vs 38%; pulmonary vascular resistance <500 dyn∙sec∙cm−5, 27% vs 26%). Similar changes were observed for thresholds for cardiac index, mixed venous oxygen saturation, N-terminal pro-brain natriuretic peptide, and right atrial pressure.ConclusionsIn this exploratory analysis, riociguat increased the proportion of patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension or persistent/recurrent pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy achieving criteria defining a positive response to therapy

La resistencia vascular pulmonar "calculada". Un parámetro incierto para la valoración de la circulación pulmonar: Los métodos actuales para determinarla

El término resistencia vascular pulmonar [RVP] ejemplifica, en parte, las fuerzas que se oponen al flujo a través del lecho vascular pulmonar. La ecuación que se emplea para determinarla de manera tradicional se fundamenta en conceptos que asumimos, tales como: los capilares y las arterias se comportan como elementos de resistencias del tipo Poiseuille. Lo que implica la existencia de flujo laminar y de tipo Newtoniano, sin embargo para la sangre no lo es uno ni otro. Si estos factores antes mencionados, son ignorados [mismos que inciden de una manera poco significante] al igual que otros [la geometría de los ductos, la distensibilidad y el reclutamiento de los vasos], la ecuación aun así no nos dará para la circulación pulmonar aplicaciones clínicas y fisiológicas correctas. Las razones acerca de lo erróneo de la ecuación, radican en que ésta es solamente aplicable a una parte del área de la circulación pulmonar y que en otros territorios no lo son, ya que los vasos pulmonares se comportan como un modelo de resistor de Starling. Si se considera a la presión efectiva de salida de este sistema como la presión venosa pulmonar [que en la clínica la equiparamos con la de la aurícula izquierda o a la capilar pulmonar] en la ecuación de las RVP calculadas, e ignoramos o desconocemos la existencia de la "presión crítica de cierre" [cualesquiera sea su origen] en el pulmón, nos conducirá en consecuencia a otro error adicional en la interpretación de las RVP y por ende de las condiciones hidráulicas reales en este circuito vascular. En vista de que al menos dos modelos de resistencia vascular coexisten en el pulmón, es inadmisible desde el punto de vista teórico calcular las RVP con base a un solo modelo. Concordante con este concepto, la forma de definir mejor las RVP será: 1. analizar la relación presión - flujo obtenida mediante varios puntos de la misma en el caso de los flujos altos y 2. establecer la presión efectiva del sistema con la aplicación de la técnica de presión de oclusión de la arteria pulmonar [POAP] en asociación con la determinación de la "presión enclavada o en posición de cuña" [PE-PC]. Sin embargo, si lamentablemente no se determinan varios puntos de la relación presión-flujo con miras a establecer la pendiente [resistencia de los vasos a flujos altos] o las técnicas de POAP/PE-PC para conocer la presión efectiva de salida del sistema [para estimar la presión crítica de cierre] y así desglosar la situación hemodinámica de la circulación pulmonar, será siempre preferible hacer un análisis juicioso de las medidas cuantitativas hemodinámicas [la presión arterial pulmonar media y el gasto cardíaco], en vez de tomar en consideración una variable incierta o errónea, que es derivada y que sólo tal vez pudiese aplicarse a una parte del sistema circulatorio pulmonar, la "RVP calculada"

Use of responder threshold criteria to evaluate the response to treatment in the phase III CHEST-1 study

BackgroundIn the Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase - Stimulator Trial 1 (CHEST-1) study, riociguat improved 6-minute walking distance (6MWD) vs placebo in patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension or persistent/recurrent pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy. In this study, the proportion of patients who achieved responder thresholds that correlate with improved outcome in patients with pulmonary arterial hypertension was determined at baseline and at the end of CHEST-1.MethodsPatients received placebo or riociguat individually adjusted up to 2.5 mg 3 times a day for 16 weeks. Response criteria were defined as follows: 6MWD increase ≥40 m, 6MWD ≥380 m, cardiac index ≥2.5 liters/min/m2, pulmonary vascular resistance <500 dyn∙sec∙cm−5, mixed venous oxygen saturation ≥65%, World Health Organization functional class I/II, N-terminal pro-brain natriuretic peptide <1,800 pg/ml, and right atrial pressure <8 mm Hg.ResultsRiociguat increased the proportion of patients with 6MWD ≥380 m, World Health Organization functional class I/II, and pulmonary vascular resistance <500 dyn∙sec∙cm−5 from 37%, 34%, and 25% at baseline to 58%, 57%, and 50% at Week 16, whereas there was little change in placebo-treated patients (6MWD ≥380 m, 43% vs 44%; World Health Organization functional class I/II, 29% vs 38%; pulmonary vascular resistance <500 dyn∙sec∙cm−5, 27% vs 26%). Similar changes were observed for thresholds for cardiac index, mixed venous oxygen saturation, N-terminal pro-brain natriuretic peptide, and right atrial pressure.ConclusionsIn this exploratory analysis, riociguat increased the proportion of patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension or persistent/recurrent pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy achieving criteria defining a positive response to therapy