Identificación y caracterización de las variantes alélicas intrónicas C.4560+4A>G en el gen NIPBL y C.548-4_3dupTT en el gen SMC3 en dos pacientes con SCdL.

El Síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno congénito que se caracteriza por malformaciones, alteraciones del desarrollo y afectación de múltiples sistemas. Se trata de una entidad con importante heterogeneidad tanto clínica como genética. En la actualidad se conocen 5 genes causales relacionados con el síndrome: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 y HDAC8. Estos genes están involucrados en la estructura y regulación del anillo de cohesinas. La principal causa de la enfermedad, responsable del 80% de los casos, son las mutaciones en NIPBL, siendo casi todos los casos esporádicos por mutaciones de novo. Se estima que un 17% de los casos de mutaciones en NIPBL se deben a mutaciones que afectan al proceso de splicing. En este trabajo se estudian dos casos en los que se ha procedido a hacer diagnóstico genético del SCdL debido a la clínica que presentan. En ambos se evidencian variantes alélicas en regiones intrónicas reguladoras del proceso de splicing. El paciente 1 presenta la mutación c.4560+4A>G en el intrón 21 de NIPBL. Mediante estudio del mRNA se ha determinado que genera un tránscrito con la pérdida del exón 21 y ruptura del marco de lectura, generando un codón de stop 66 aminoácidos más adelante. A pesar de que el tránscrito aberrante altera el marco de lectura y podría afectar a la estructura de NIPBL, el paciente se ha clasificado como un fenotipo leve de SCdL. En el paciente 2 se detectó la mutación c.548-4_-3dupTT en el intrón 8 de SMC3. En el estudio de mRNA se ha determinado que no parece afectar al normal funcionamiento del splicing de SMC3. Posteriormente se ha detectado esa misma mutación en el padre del paciente 2. A pesar de estos hallazgos, el fenotipo del paciente es sugestivo de SCdL de grado leve. En la actualidad, se continúa el estudio genético para determinar la causa responsable del síndrome en este paciente

El papel de la Dieta Mediterránea en la prevención y control de la Diabetes Gestacional. Revisión bibliográfica.

Introducción: La Dieta Mediterránea (DM) es un patrón de alimentación procedente de países europeos en la que destacan las verduras, frutas, cereales integrales, frutos secos, aceite de oliva virgen extra, legumbre y pescado azul, en su conjunto cuenta con evidencia científica para prevenir enfermedades crónicas como la Diabetes Mellitus tipo 2. La Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) es una patología que surge durante la gestación y se diagnostica por una intolerancia a la glucosa. Actualmente afecta a un 14% de embarazos globales y puede causar múltiples complicaciones tanto para la madre como para el bebe. El principal tratamiento es el estilo de vida que incluye la alimentación y la actividad física, y si se requieren los fármacos.Objetivo: Se realizó una revisión bibliográfica del papel de la Dieta Mediterránea y sus componentes, en la prevención y control de la Diabetes Mellitus Gestacional.Metodología: Se realiza una búsqueda en las bases de datos Pubmed, Scielo, Cochrane y Dialnet con palabras clave como “Diabetes Mellitus Gestacional”, “Dieta Mediterránea”, “Prevención”, “Control” o “Carbohidratos” usando el booleano “AND”. Se recopilaron 494 estudios siendo seleccionados finalmente 18.Resultados: Se encontraron trabajos en varias temáticas clasificadas en: 14 estudios sobre la prevención, 4 sobre el control, 5 sobre las complicaciones, 5 sobre adherencia y 10 sobre los componentes de la Dieta Mediterránea.Conclusiones: La Dieta Mediterránea puede prevenir la Diabetes Mellitus Gestacional, disminuir la necesidad de fármacos como tratamiento y reducir complicaciones del embarazo. Cuando se realicen programas de salud para conseguir estos beneficios, habrá que tener en cuenta factores socioeconómicos que influyen en la adherencia. Finalmente existen componentes específicos de esta dieta que actuando en conjunto proporcionan múltiples beneficios, entre ellos la fibra total, el magnesio, el potasio, vitaminas E y C, el hierro no hemo, los ácidos grasos poliinsaturados y monoinsaturados, y los fitoquímicos. <br /

Estudio del reflujo gastroesofágico en 43 pacientes con diagnóstico genético de Síndrome Cornelia de Lange

El Síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es una patología del desarrollo de origen genético que se caracteriza por unos rasgos faciales distintivos, retraso psicomotor y del crecimiento, discapacidad intelectual, malformaciones de las extremidades y alteraciones en distintos sistemas. Entre ellas destaca el reflujo gastroesofágico (ERGE) que es muy prevalente en este tipo de pacientes. En el presente estudio se evalúan las prevalencias del reflujo gastroesofágico y la enfermedad de Barrett en nuestra población de pacientes con SCdL, así como se establece si existe asociación directa entre la ERGE de estos pacientes y diversas variables como el sexo, la afectación del gen NIPBL, el tipo de mutación en NIPBL y ciertos trastornos del comportamiento como son la hiperactividad y la conducta autoagresiva

Mutaciones de splicing y fenotipo asociado en dos pacientes con Síndrome Cornelia de Lange

El Síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno congénito del desarrollo con gran variabilidad fenotípica. Hasta la fecha se han descrito cinco genes asociados con este síndrome, SMC1A, SMC3 y RAD21 son componentes estructurales del complejo de cohesinas, mientras que NIPBL y HDAC8 son reguladores del mismo. Se estima que aproximadamente el 80% de los pacientes con SCdL presentan mutaciones en NIPBL. En este trabajo, se presentan dos nuevas mutaciones de splicing en el gen NIPBL. Están localizadas en posiciones no canónicas y son las mutaciones intrónicas más profundas descritas hasta el momento. El paciente 1 posee la mutación c.5329-15A>G en el intrón 27 que provoca la pérdida del exón 28 y que mantiene la pauta de lectura. La adenina que resulta mutada podría ser el nucleótido clave en la secuencia del punto de ramificación. El paciente 2 presenta una deleción de seis nucleótidos en el intrón 36, c.6344del(-13)_(-8), que da lugar a pérdida del exón 37 y que rompe la pauta de lectura. Esta mutación podría afectar al tracto de polipirimidinas. En el paciente 1 los resultados de la qPCR han mostrado una expresión de mRNA similar al observado en el control. Sin embargo, en el paciente 2 hay casi un 30% de reducción de la expresión de NIPBL debido probablemente a la activación de mecanismos de degradación de tránscritos aberrantes (NMD, nonsense mediated decay). Estos resultados apoyarían la idea de que una disminución en los niveles de mRNA por un tránscrito que rompe la pauta de lectura o codifica una proteína truncada, da lugar a un fenotipo más severo que cuando hay mutaciones/transcritos que mantienen la pauta de lectura y que no afectan a los niveles de mRNA

Primera caracterización funcional de una mutación en un tracto de polipirimidinas del gen NIPBL en un paciente con Síndrome Cornelia de Lange

El Síndrome Cornelia de Lange es un desorden multisistémico caracterizado por rasgos faciales distintivos, retraso mental y de crecimiento, malformaciones en las extremidades, sobre todo superiores, y reflujo gastroesofágico, entre otras afecciones. En la mayoría de los casos, los pacientes presentan mutaciones de novo del gen NIPBL, que es un elemento regulador del complejo de cohesinas. El paciente estudiado en este trabajo presentaba la deleción c.6344del (-13)_(-8) en el intrón 36 del gen NIPBL. Para confirmar dicha mutación se ha realizado un análisis a nivel de DNA, detectando la ausencia de 6 nucleótidos en dicho intrón. Además, mediante RT-PCR del RNA se ha comprobado que está mutación del intrón 36 se asocia a un tránscrito aberrante con pérdida del exón 37, que probablemente codifica una proteína truncada no funcional. Por medio de la construcción de minigenes ha sido posible estudiar la localización de la mutación c.6344del(-13)_(-8), y demostrar que la eliminación de la secuencia de polipirimidinas del intrón 36 o la sustitución de la misma por una región de purinas provocaba la pérdida del exón 37. Todo ello sugiere que la mutación podría estar afectando al tracto rico en pirimidinas del intrón 36. Esta es la primera vez que se describe una mutación de splicing del gen NIPBL que afecta a la secuencia rica en polipirimidinas

Primer estudio del sistema nervioso somático y autónomo en un paciente con Síndrome de Cornelia de Lange.

El Síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo de afectación multisistémica, caracterizado por un amplio espectro de hallazgos físicos, cognitivos y de comportamiento. Se calcula una incidencia anual de 1/10.000 a 1/30.000 nacidos vivos, no hallándose diferencias entre sexos ni grupos étnicos. Este síndrome se engloba dentro de las enfermedades catalogadas como cohesinopatías, siendo las mutaciones en el gen NIPBL la primera causa del síndrome (70-75% de los casos). Su fenotipo oscila de leve a muy grave. El objetivo general del trabajo ha sido valorar el estado funcional del sistema nervioso periférico y autónomo en un paciente con SCdL. Previamente, se identificó que padecía una mutación intrónica (c. 5329-15A>G) en el gen NIPBL que daba lugar a la pérdida del exón 28. Era además, un caso familiar en el que estaban también afectados la madre, el hermano y el abuelo materno, aunque todos ellos con un fenotipo leve. Los estudios mediante electroneurografía motora y sensitiva no han detectado alteraciones del sistema nervioso somático a nivel distal, ni proximal, por lo que no se evidencia disfunción de la fibra gruesa mielínica motora y/o sensitiva. Sin embargo, el estudio del sistema nervioso autónomo mediante la prueba cuantitativa del reflejo axonal sudomotor, muestra una alteración a nivel de las glándulas sudoríparas, que abre la posibilidad de disfunción de la fibra fina amielínica autonómica. De todos modos, estas alteraciones podrían ser explicadas por diversas causas tales como la presencia de lesiones posganglionares, la oclusión del conducto de la glándula sudorípara e incluso el daño o ausencia de la propia glándula. Por lo que nuevos estudios deberán ser realizados<br /

Evaluating face2gene as a tool to identify cornelia de lange syndrome by facial phenotypes

Characteristic or classic phenotype of Cornelia de Lange syndrome (CdLS) is associated with a recognisable facial pattern. However, the heterogeneity in causal genes and the presence of overlapping syndromes have made it increasingly difficult to diagnose only by clinical features. DeepGestalt technology, and its app Face2Gene, is having a growing impact on the diagnosis and management of genetic diseases by analysing the features of affected individuals. Here, we performed a phenotypic study on a cohort of 49 individuals harbouring causative variants in known CdLS genes in order to evaluate Face2Gene utility and sensitivity in the clinical diagnosis of CdLS. Based on the profile images of patients, a diagnosis of CdLS was within the top five predicted syndromes for 97.9% of our cases and even listed as first prediction for 83.7%. The age of patients did not seem to affect the prediction accuracy, whereas our results indicate a correlation between the clinical score and affected genes. Furthermore, each gene presents a different pattern recognition that may be used to develop new neural networks with the goal of separating different genetic subtypes in CdLS. Overall, we conclude that computer-assisted image analysis based on deep learning could support the clinical diagnosis of CdLS.Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities/State Research Agency RTC-2017-6494-1; RTI2018-094434-B-I00 (MCIU/AEI/FEDER, UE) to P.G.-P.; Diputación General de Aragón - FEDER: European Social Fund [Grupo de Referencia B32_17R, to J.P.] as well as funds from the European JPIAMR-VRI network “CONNECT” to P.G.-P.; Medical Faculty of the University of Lübeck J09-2017 to I. P.; German Federal Ministry of Education and Research (BMBF

Bases genéticas y evolución clínica de un paciente con delección 16p11.2, fenotipo Cornelia y Síndrome de Klinefelter.

Se describe, por primera vez, la evolución clínica durante nueve años de un paciente con síndrome de microdelección 16p11.2 (delección de alrededor de 600kb que afecta a 26 genes) y síndrome de Klinefelter, que debuta perinatalmente cumpliendo los criterios clínicos del Síndrome Cornelia de Lange (SCdL), para, poco a poco, ir dejando atrás este fenotipo, e ir adquiriendo algunas de las manifestaciones típicas de la microdeleción 16p11.2. Aunque la genética de la microdelección 16p11.2 es bien conocida, la clínica es extremadamente variable, siendo difícil llegar al diagnóstico por el fenotipo. El paciente presentado sirve para describir un nuevo grupo de manifestaciones del síndrome que semejan a las halladas en el SCdL. El conocimiento de la estructura, función y patología de las proteínas codificadas por lo genes deleccionados, se ha visto ampliado enormemente en los últimos años, gracias a la disponibilidad de información de bases de datos como NCBI, OMIM, Genecards, Uniprot, Bgee, Hive Biochemistry y DisGeNET. Todo ello, permite empezar a establecer relaciones de causalidad entre genotipo y fenotipo cada vez más ajustadas. En este trabajo se sugiere la posible implicación de los genes TBX6 y PPP4C en la génesis del fenotipo, sobre todo facial, del síndrome de la microdelección 16p11.2. Sus funciones probadas en el desarrollo de la forma corporal y sus conexiones funcionales con los genes causales más importantes del SCdL (NIPBL y HDAC8) refuerzan esta hipótesis.<br /

Análisis de las características clínicas y moleculares de una cohorte de 43 pacientes de la Unidad de Referencia del SCdL

Introducción El Síndrome Cornelia de Lange es un trastorno congénito del desarrollo, caracterizado por una herencia autosómica dominante y baja incidencia (enfermedad rara). Se caracteriza por: facies dismórfica, retraso del crecimiento pre y post natal, discapacidad intelectual, alteraciones de las extremidades, y afectación variable de otros aparatos y sistemas. Los genes causales son NIPBL (80% de casos), SMC3, RAD21, SMC1A y HDAC8. Metodología Estudio descriptivo, observacional, de carácter retrospectivo, de las historias clínicas de 43 pacientes diagnosticados de Síndrome de Cornelia Lange según los criterios de Kline. Resultados De 43 pacientes estudiados, que cumplían los criterios de Kline, solo un 67,5% tenían diagnóstico molecular, lo que refuerza la idea de que quedan genes por descubrir. Aunque NIPBL y SMC1A fueron los genes más frecuentemente afectados, sorprendió la baja incidencia de mutaciones en el gen HDAC8. Atendiendo a los criterios de gravedad de Gillis, en nuestra serie predominaron los pacientes de fenotipo moderado (51,1%). En general los casos más graves fueron producidos por afectación del gen NIPBL. Dentro de las afectaciones típicas del síndrome, las más frecuentes fueron: el retraso de crecimiento postnatal con un 86% de los casos por debajo del percentil 25; la discapacidad intelectual (81,3%); las malformaciones craneofaciales como sinofridia (93%) y microcefalia (62,7%); y las malformaciones de extremidades como la clinodactilia del 5º dedo, (44,1%) y la sindactilia del 2º y 3er dedo (34,8%). El gen más frecuentemente afectado en estas últimas fue el NIPBL. Las complicaciones médicas más comunes fueron las oftalmológicas (55,8%) y otorrinolaringológicas (44,1%). Pero las más graves, incluyeron: el reflujo gastroesofágico (44,1%); los problemas genitourinarios (34,8%) y los problemas cardíacos (32,6%), como la comunicación interauricular y la estenosis pulmonar. Conclusiones Aunque las características encontradas son similares a las descritas en la literatura. La serie presentada tiene características clínicas y moleculares específicas, como la baja incidencia del reflujo gastroesofágico y la de mutaciones del gen HDAC8.<br /

Uso de internet por los estudiantes erasmus de la facultad de medicina de la universidad de zaragoza

La Declaración de Bolonia (1999) y el Comunicado de Praga (2001) abren las puertas a un futuro espacio universitario común europeo. Su puesta en marcha obliga a profundos cambios en el fondo y en la forma de concebir la docencia. Todos los estudiantes universitarios europeos deben adquirir habilidades comparables, incluyendo el manejo de las Nuevas Tecnologías de la Información y la Comunicación (NTIC). El objetivo es facilitar la movilidad de docentes y discentes entre las distintas universidades europeas. En este sentido, los alumnos del programa de intercambio ERASMUS son una avanzadilla de lo que ha de venir y un buen modelo de estudio, para comparar las diferencias existentes entre los estudiantes de las universidades europeas. En este trabajo se han perseguido dos objetivos. El primero conocer las disponibilidades, el uso y las actitudes de las NTIC, de los estudiantes ERASMUS de medicina de la Universidad de Zaragoza: El segundo comparar esta información con la del resto de los estudiantes de medicina. Recientemente, esta facultad ha puesto en marcha un nuevo plan de estudios, en el que se ha realizado un esfuerzo importante por introducir y potenciar las NTIC. Se trata de un estudio transversal realizado en el primer cuatrimestre del segundo curso de la licenciatura de medicina. Los alumnos fueron invitados a rellenar un cuestionario siguiendo las bases del proyecto SEUSISS (Survey of European Universities Skills in ICT of Students and Staff) (SEUSISS), que valora el aprendizaje de los estudiantes en las nuevas tecnologías. De esta forma, se ha podido obtener información sobre las diferencias entre los estudiantes ERASMUS y los de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza. Este conocimiento ha de servir para mejorar y trabajar en el gran proyecto de convergencia universitaria europea que la Declaración de Bolonia ha puesto en marcha.Eje: Educación universitaria: Experiencias uso NTICRed de Universidades con Carreras en Informática (RedUNCI