Control of intestinal inflammation by glycosylation-dependent lectin-driven immunoregulatory circuits

Diverse immunoregulatory circuits operate to preserve intestinal homeostasis and prevent inflammation. Galectin-1 (Gal1), a β-galactoside-binding protein, promotes homeostasis by reprogramming innate and adaptive immunity. Here, we identify a glycosylation-dependent "on-off"circuit driven by Gal1 and its glycosylated ligands that controls intestinal immunopathology by targeting activated CD8+ T cells and shaping the cytokine profile. In patients with inflammatory bowel disease (IBD), augmented Gal1 was associated with dysregulated expression of core 2 β6-N-acetylglucosaminyltransferase 1 (C2GNT1) and α(2,6)-sialyltransferase 1 (ST6GAL1), glycosyltransferases responsible for creating or masking Gal1 ligands. Mice lacking Gal1 exhibited exacerbated colitis and augmented mucosal CD8+ T cell activation in response to 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid; this phenotype was partially ameliorated by treatment with recombinant Gal1. While C2gnt1-/- mice exhibited aggravated colitis, St6gal1-/- mice showed attenuated inflammation. These effects were associated with intrinsic T cell glycosylation. Thus, Gal1 and its glycosylated ligands act to preserve intestinal homeostasis by recalibrating T cell immunity.Fil: Morosi, Luciano Gastón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cutine, Anabela María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cagnoni, Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Manselle Cocco, Montana Nicolle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Croci Russo, Diego Omar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Merlo, Joaquín Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Morales, Rosa María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: May, María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; ArgentinaFil: Pérez Sáez, Juan Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Girotti, Maria Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Mendez Huergo, Santiago Patricio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Pucci, Betiana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Gil, Aníbal H.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Huernos, Sergio P.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Docena, Guillermo H.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos; ArgentinaFil: Sambuelli, Alicia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Toscano, Marta Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Mariño, Karina Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Control of intestinal inflammation by glycosylation-dependent lectin-driven immunoregulatory circuits

Diverse immunoregulatory circuits operate to preserve intestinal homeostasis and prevent inflammation. Galectin-1 (Gal1), a β-galactoside-binding protein, promotes homeostasis by reprogramming innate and adaptive immunity. Here, we identify a glycosylation-dependent "on-off" circuit driven by Gal1 and its glycosylated ligands that controls intestinal immunopathology by targeting activated CD8⁺ T cells and shaping the cytokine profile. In patients with inflammatory bowel disease (IBD), augmented Gal1 was associated with dysregulated expression of core 2 β6-N-acetylglucosaminyltransferase 1 (C2GNT1) and α(2,6)-sialyltransferase 1 (ST6GAL1), glycosyltransferases responsible for creating or masking Gal1 ligands. Mice lacking Gal1 exhibited exacerbated colitis and augmented mucosal CD8⁺ T cell activation in response to 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid; this phenotype was partially ameliorated by treatment with recombinant Gal1. While C2gnt1-/- mice exhibited aggravated colitis, St6gal1-/- mice showed attenuated inflammation. These effects were associated with intrinsic T cell glycosylation. Thus, Gal1 and its glycosylated ligands act to preserve intestinal homeostasis by recalibrating T cell immunity.Facultad de Ciencias ExactasInstituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológico