Stem cell sources for regenerative medicine: the immunological point of view

Stem cell transplantation consists in the introduction of stem cells or derived products in a diseased organism. Because of the differentiation properties of stem cells, the goal is to replace damaged cells or tissues. Numbers of stem cell were identified and isolated from embryos, fetuses, or adult organs, harboring different properties, and thus providing multiple strategies of regenerative medicine for different diseases. More recently, the artificial induction of stemness properties in adult somatic cells has proposed a new way to generate stem cells. One important concern of stem cell therapy is the possible risk that transplanted stem cells could be rejected by the recipient's immune system. Depending on their source, stem cell transplantation is associated with diverse immunological situations. If some sources allow autologous transplantation, others cannot bypass an allogeneic context between the donor and the recipient. This review summarizes all of the stem cell sources for regenerative medicine and the immunological questions associated to their use. Regarding the emerging strategies compatible with autologous transplantation, this article points notably the complexity of the choice between the immunological safety and the specific advantages of allogeneic stem cell

Modulation des fonctions des cellules présentatrices d'antigènes par le stress oxydant et par le complément

Quand elles opèrent, les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) sont soumises à des modifications de leurs environnement, en particulier lorsqu'elles sont recrutées au niveau des sites inflammatoires où elles sont exposées à une production d'espèces oxydantes et de fragments actifs du complément. Nous avons analysé les effets du stress oxydant et du complément sur les principales fonctions des CPA. Une première étude indique qu'un hybridome B murin exposé à du peroxyde d'hydrogène (H2O2) a une capacité réduite à présenter des peptides d'antigènes à des lymphocytes T spécifiques. Ce phénomène est la conséquence d'une inhibition des mécanismes intracellulaires d'apprêtement des antigènes puisque le stress induit un ciblage de ces derniers vers des compartiments déficients en molécules impliquées dans le chargement des peptides sur le CMH II. Une seconde étude s'est intéressée aux effets du stress oxydant et du stress hyperthermique sur les principales fonctions des celllules dendritiques(DC). Nous mtrons que des DC murines exposées à H2O2 ou soumises à un choc hyperthermique (42ʿC) et ensuite exposées à une stimulation lipopolysaccharide+anti-CD40 acquièrent normalement un phénotype de cellules matures mais ont capacité de production d'IL-12p70 fortement réduite. Cette inhibition s'accompagne d'une réduction de la capacité des DC à initier une réponse T spécifique. Nous avons complété les travaux précédents par l'étude des liens entre complément et DC. Nous montrons que les DC expriment des récepteurs CR3 incapables d'interagir avec leur ligand iC3b et, de fait, incapables d'influencer la phagocytose de particules opsonisées. Nous démontrons en parallèle que la liaison de iC3b sur CR3 nécessite une coopération entre CR3 et le récepteur CD16 et que cette coopération disparaît au cours de la différenciation des monocytes en DC. Nous identifions donc un nouveau mode de régulation de CR3 par CD16 à l'origine de la perte d'activité de CR3 à la surface des DC.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF

Effets du complément sur la prise en charge de cellules apoptotiques de mélanome par les cellules dendritiques

Les cellules dendritiques (DC), puissantes cellules présentatrices d'antigènes, sont un outil vaccinal prometteur pour traiter certains cancers. Générées à partir des monocytes circulants elles peuvent être chargées ex vivo par antigènes tumoraux et réinjectées au malade pour stimuler efficacement la réponse immunitaire cytotoxique dirigée contre la tumeur. La phagocytose de cellules tumorales apoptotiques par les DC semble être un moyen efficace de chargement en antigènes tumoraux. Notre travail a consisté en l'étude de la phagocytose par les DC de cellules apoptotiques de mélanome opsonisées par le complément. De solides arguments suggèrent en effet que le complément pourrait amplifier la prise en charge de particules opsonisées par les cellules phagocytaires ainsi que la présentation des antigènes qui y sont associés. Nous montrons que l'opsonisation par le complément ne modifie pas la phagocytose des cellules apoptotiques par les DC, malgré l'expression des récepteurs au complément. Au contraire, cette opsonisation amplifie la phagocytose par les macrophages, ce phénomène étant la conséquence de l'interaction de iC3b avec ses récepteurs CR3 et CR4. Pour comprendre l'absence d'effets du complément sur la phagocytose par les DC, nous avons analysé leur capacité à interagir avec iC3b, responsable de l'effet observé chez les macrophages. Nous démontrons que les DC ont perdu leur capacité d'interaction avec iC3b au cours leur différenciation à partir des monocytes. Nous avons confirmé cette propriété sur les DC purifiées à partir de la peau et du sang circulant. Nos résultats indiquent que le complément n'amplifie pas la phagocytose de cellules apoptotiques de mélanome car celles-ci expriment des récepteurs non fonctionnels. Toutefois, nous devons poursuivre l'analyse des mécanismes impliqués dans l'inactivation de CR3 et CR4, pour en comprendre les conséquences sur la réponse immunitaire et pouvoir restaurer, à des fins thérapeutiques, leur fonction de récepteur au complément.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Lymph node tumor metastases: more susceptible than primary tumors to CD8(+) T-cell immune destruction

Hematopoietic cells, and more particularly, dendritic cells are so called "professional" antigen-presenting cells, which prime CD8(+) T-cell responses. They achieve this by taking up antigens and presenting them to CD8(+) T cells in the draining lymph nodes. This process is called cross-presentation (XP). For most developing tumors, XP of tumor antigens results in CD8(+) T-cell tolerance. In addition to XP, direct presentation by any kind of cell can also occur in lymph nodes. We discuss here how a non-hematopoietic cell can efficiently prime CD8(+) T cells by direct presentation in lymph nodes. Such a T-cell activation pathway is likely to be of importance for the control of cancer metastases that use the lymphatic system to spread

Stem cell therapy for neurological disorders

Neurological disease encompasses a diverse group of disorders of the central and peripheral nervous systems, which collectively are the leading cause of disease burden globally. The scope of treatment options for neurological disease is limited, and drug approval rates for improved treatments remain poor when compared with other therapeutic areas. Stem cell therapy provides hope for many patients, but should be tempered with the realisation that the scientific and medical communities are still to fully unravel the complexities of stem cell biology, and to provide satisfactory data that support the rational, evidence-based application of these cells from a therapeutic perspective. We provide an overview of the application of stem cells in neurological disease, starting with basic principles, and extending these to describe the clinical trial landscape and progress made over the last decade. Many forms of stem cell therapy exist, including the use of neural, haematopoietic and mesenchymal stem cells. Cell therapies derived from differentiated embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells are also starting to feature prominently. Over 200 clinical studies applying various stem cell approaches to treat neurological disease have been registered to date (Clinicaltrials.gov), the majority of which are for multiple sclerosis, stroke and spinal cord injuries. In total, we identified 17 neurological indications in clinical stage development. Few studies have progressed into large, pivotal investigations with randomised clinical trial designs. Results from such studies will be essential for approval and application as mainstream treatments in the future

Oxidative stress impairs intracellular events involved in antigen processing and presentation to T cells

For T cells to recognize foreign antigens, the latter must be processed into peptides and associated to major histocompatibility complex (MHC) class II molecules by antigen-presenting cells (APC). APCs frequently operate under stress conditions induced by tissue damage, antigens, or inflammatory reactions. We analyze the effects of oxidative stress on intracellular processing using APC B cell lines. Before being tested for APC function, B cells (IIA1.6) were exposed for 2 hours to hydrogen peroxide (H(2)O(2)), a treatment that impairs their capacity to stimulate specific T cell clones. Because paraformaldehyde-fixed H(2)O(2)-treated B cells can still present extracellular peptides to T cell clones, the intracellular events of processing were investigated. Purified lysosomes from H(2)O(2)-treated B cells show increased proteolytic activity and increased generation of antigenic peptides. In addition, H(2)O(2) treatment targets antigens to compartments that express low levels of MHC II and proteins (H-2M, H-2O) required for peptide loading onto this molecule. Finally, we suggest that impairment of antigen processing by oxidative stress reduces the induction of a T cell's response because H(2)O(2) decreases the activation of naive T lymphocytes by dendritic cells. Together, these data indicate that oxidative stress inhibits the capacity of APCs to process antigens and to initiate a primary T cell response. The role of such modifications on the outcome of the specific immune response is discussed