A mikrobiom szerepe a fül-orr-gégészetben = The role of the microbiome in otorhinolaryngology

Absztrakt: Egészségünket a szervezetünkben és a bőrünkön élő sokszínű mikrobaközösség jelentősen meghatározza. A normálflóra tagjai közötti egyensúly elengedhetetlen az egészség fenntartásában. Az újgenerációs szekvenálás gyors, szenzitív módszer, amely a mikrobiom egészének vizsgálatára alkalmas előzetes hipotézis nélkül, és információt ad a rezisztenciáról és a virulenciáról is. Ennek a módszernek a segítségével lehetővé vált betegségekben a patogén baktériumok, illetve az ezek szaporodását gátló, úgynevezett protektív baktériumok azonosítása. A mikrobiom változásainak feltérképezése segít új terápiás célpontok meghatározásában és az antibiotikumok célzott kiválasztásában. Széles spektrumú antibiotikum használatakor a normálflóra hasznos tagjai is kipusztulnak, ami visszatérő vagy krónikussá váló fertőzések kialakulásához vezet. A fül-orr-gégészeti infekciók a leggyakoribb fertőző betegségek az emberi szervezetben és az antibiotikum alkalmazásának vezető okai világszerte. Az egészséges emberben, illetve a fül-orr-gégészeti betegségekben előforduló baktérium-összetétellel kapcsolatban számos molekuláris biológiai vizsgálat történt az utóbbi években. A szerzők ismertetik az egyes fül-orr-gégészeti anatómiai régiók normálflórájának tagjait, és különböző patológiás állapotokban a baktérium-összetétel változásait is összefoglalják. Orv Hetil. 2019; 160(39): 1533–1541. | Abstract: Our health is highly determined by the diverse microbial community living within our body and upon our skin. Balance among the members of the commensal microbiota is essential for the preservation of health. New generation sequencing is a rapid, sensitive method for determining the whole microbiome without prior hypothesis and also gives information on the resistance and virulence status. Application of this method can help to identify the pathogens contributing to different diseases, and also the protective bacteria inhibiting their growth. Detecting the changes of the microbiome helps to identify new therapeutic targets and establish targeted antibiotic therapy. Broad-spectrum antibiotics also act against the beneficial members of the microbial flora, which may lead to the development of recurrent or chronic disease. Ear, nose and throat infections are the most common infective diseases in humans and the leading cause for antibiotic prescription worldwide. In recent years, many studies using molecular biology methods were performed examining the microbiome of healthy humans and in otorhinolaryngologic diseases. In the present work, the authors review the changes of the microbiological communities in the healthy state and in various pathologic states in the anatomic regions of the ear, nose and throat. Orv Hetil. 2019; 160(39): 1533–1541

A musculus tensor tympani és a musculus stapedius ín átvágásának hatása a Ménière-betegségben szenvedők életminőségére = Effect of the stapedius and tensor tympani muscles tenotomy on the quality of life of patients suffering from Ménière’s disease

Absztrakt: Bevezetés: A musculus (m.) stapedius és a m. tensor tympani (TT) inának átvágása egy minimálinvazív sebészi lehetőség a Ménière-betegség sebészi terápiájában. A feltételezett hatásmechanizmus szerint a tensor tympani medializálja a stapest az ovális ablakban, és ennek, valamint a stapediusínnak az átvágása befolyásolja a belső fül nyomásviszonyait Ménière-betegségben. Célkitűzés: Dizziness Handicap Inventory (DHI) – szédülésterheltségi skála – és Tinnitus Handicap Inventory (THI) – fülzúgásterheltségi skála – segítségével annak megállapítása, hogy a tenotomia hogyan befolyásolja a Ménière-betegek életminőségét. Módszer: Diagnosztizált, egyoldali Ménière-betegeket vizsgáltunk (22 beteg), akik előzetes beleegyezésük után tenotomia műtéten estek át, általános vagy helyi érzéstelenítésben. A betegek a műtét előtt, a műtét után 3 hónappal és egy évvel töltöttek ki kérdőívet, és beszámoltak betegségük tüneteiről. Statisztikai analízis: A statisztikai analízis az IBM SPSS V24-es programmal készült. Mivel a vizsgált paraméterek nem mutattak normáleloszlást, nemparametrikus tesztet (Mann–Whitney-féle U-teszt) alkalmaztunk. Szignifikanciaszintnek minden esetben a p<0,05 értéket tekintettük. Eredmények: A DHI-értékek minden betegben szignifikánsan csökkentek, azaz életminőségük jelentősen javult. Elmondásuk szerint szédüléses rohamaik ritkábbá váltak, rövidültek. A fülzúgás szignifikánsan csökkent. Minden beteg állapotjavulásról számolt be. Következtetés: Bár a műtét hatásának patomechanizmusa (a stapes medializációjának csökkenése az ovális ablakban) nem teljesen tisztázott, és az utánkövetési idő sem hosszú, a rohamok súlyosságának csökkentésével a tenotomia ígéretes, minimálinvazív sebészi lehetőségnek tűnik a konzervatív terápiára rezisztens, Ménière-betegségben szenvedő betegek életminőségének javításában. Orv Hetil. 2020; 161(5): 177–182. | Abstract: Introduction: Tenotomy of the tendon of the stapedius and tensor tympani (TT) muscles is a minimal-invasive surgical therapeutic procedure in Ménière’s disease (MD). It has been assumed that the TT medializes the stapes into the oval window, resulting in changes in perilymphatic pressures of the inner ear. By cutting the tendons of both middle ear muscles, they affect the pressure dynamics by not augmenting this pressure even further. Aim: The immediate and long-term investigation of the effect of middle ear muscle tenotomy on the quality of life of patients suffering from Ménière’s disease, measured by the Dizziness Handicap Inventory (DHI) and the Tinnitus Handicap Inventory (THI). Method: A follow-up study of 22 patients with definite, unilateral Ménière’s disease had undergone tenotomy under general or local anesthesia through an endaural approach. Pre- and postoperative DHI values were compared for all patients. Statistical analysis: The statistical analysis was completed by using the IBM SPSS V24 software. Since the parameters did not show normal distribution, non-parametric test (Mann–Whitney U test) was used. The significance level was specified as p<0.05. Results: A statistically significant reduction of DHI scores was noted in all patients. The tinnitus significantly reduced and all of the patients mentioned improved symptoms of MD. Conclusion: Although the follow-up period is short, and the pathomechanism (decrease of stapes medialization in the oval window) is not exactly clear, tenotomy seems to be a successful promising surgical treatment method with a high reduction of dizziness handicap score in conservative therapy-resistant Ménière’s disease. Orv Hetil. 2020; 161(5): 177–182

Patient delay and its clinical significance among head and neck cancer patients in Hungary

Introduction: Head and neck cancers represent a major health problem in Hungary. With their high incidence and mortality rates, Hungary is one of the world leaders in these indicators. The length of patient delay, defined as time from onset of symptoms to first medical consultation, is unknown in Hungarian patients with head and neck cancer. We aimed to use a representative sample of the Hungarian head and neck cancer patient population to determine patient delay according to disease localization and stage and to identify correlations with other clinical parameters.Methods: In our retrospective study, we reviewed patient documentation. For the inclusion, the patients had to be diagnosed with malignant tumors of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx at the Department Head and Neck Surgery of Semmelweis University between 2012 and 2017.Results: We identified 236 patients who met the inclusion criteria. The median delay was 9.5 weeks (range 0–209 weeks) and the mean delay of patients was 17.57 weeks (SD 23.67). There was a significant difference in patient delay data by location. Among glottic cancers, the most common diagnosis was an early stage (67%), compared with other localizations, including most commonly the oropharynx (81%) and hypopharynx (80%), where a locoregionally advanced stage was more frequent.Discussion: Compared to data from different countries, the delay of Hungarian patients with head and neck cancer is significantly longer, which may contribute to the high mortality in Hungary. Screening and patient education in high-risk groups could contribute to earlier diagnosis and thus improve prognosis

Anti-PD-1 Therapy Does Not Influence Hearing Ability in the Most Sensitive Frequency Range, but Mitigates Outer Hair Cell Loss in the Basal Cochlear Region

The administration of immune checkpoint inhibitors (ICIs) often leads to immune-related adverse events. However, their effect on auditory function is largely unexplored. Thorough preclinical studies have not been published yet, only sporadic cases and pharmacovigilance reports suggest their significance. Here we investigated the effect of anti-PD-1 antibody treatment (4 weeks, intraperitoneally, 200 μg/mouse, 3 times/week) on hearing function and cochlear morphology in C57BL/6J mice. ICI treatment did not influence the hearing thresholds in click or tone burst stimuli at 4-32 kHz frequencies measured by auditory brainstem response. The number and morphology of spiral ganglion neurons were unaltered in all cochlear turns. The apical-middle turns (32 kHz). The number of Iba1-positive macrophages has also increased moderately in this high frequency region. We conclude that a 4-week long ICI treatment does not affect functional and morphological integrity of the inner ear in the most relevant hearing range (4-32 kHz; apical-middle turns), but a noticeable preservation of OHCs and an increase in macrophage activity appeared in the >32 kHz basal part of the cochlea

Protective effect of rasagiline in aminoglycoside ototoxicity.

Sensorineural hearing losses (SNHLs; e.g., ototoxicant- and noise-induced hearing loss or presbycusis) are among the most frequent sensory deficits, but they lack effective drug therapies. The majority of recent therapeutic approaches focused on the trials of antioxidants and reactive oxygen species (ROS) scavengers in SNHLs. The rationale for these studies was the prominent role of disturbed redox homeostasis and the consequent ROS elevation. Although the antioxidant therapies in several animal studies seemed to be promising, clinical trials have failed to fulfill expectations. We investigated the potential of rasagiline, an FDA-approved monomanine oxidase type B inhibitor (MAO-B) inhibitor type anti-parkinsonian drug, as an otoprotectant. We showed a dose-dependent alleviation of the kanamycin-induced threshold shifts measured by auditory brainstem response (ABR) in an ototoxicant aminoglycoside antibiotic-based hearing loss model in mice. This effect proved to be statistically significant at a 6-mg/kg (s.c.) dose. The most prominent effect appeared at 16kHz, which is the hearing sensitivity optimum for mice. The neuroprotective, antiapoptotic and antioxidant effects of rasagiline in animal models, all targeting a specific mechanism of aminoglycoside injury, may explain this otoprotection. The dopaminergic neurotransmission enhancer effect of rasagiline might also contribute to the protection. Dopamine (DA), released from lateral olivocochlear (LOC) fibers, was shown to exert a protective action against excitotoxicity, a pathological factor in the aminoglycoside-induced SNHL. We have shown that rasagiline enhanced the electric stimulation-evoked release of DA from an acute mouse cochlea preparation in a dose-dependent manner. Using inhibitors of voltage-gated Na+-, Ca2+ channels and DA transporters, we revealed that rasagiline potentiated the action potential-evoked release of DA by inhibiting the reuptake. The complex, multifactorial pathomechanism of SNHLs most likely requires drugs acting on multiple targets for effective therapy. Rasagiline, with its multi-target action and favorable adverse effects profile, might be a good candidate for a clinical trial testing the otoprotective indication

Korai posztoperatív ízérzészavar középfülsebészeti beavatkozásokat követően

Bevezetés: A modern középfülsebészeti beavatkozások egyik fontos célja a hallás javításán felül a posztoperatív életminőség optimalizálása is. A leggyakoribb posztoperatív szövődmények közé tartozik az átmeneti vagy végleges ízér- zészavar, mely a chorda tympani anatómiai elhelyezkedéséből adódó sérülési kockázattal magyarázható. A fenti szövődmény jellemzőinek részeletes ismerete a betegek tájékoztatásához és a legjobb intraoperatív döntéshozatalhoz is megkerülhetetlen. Célkitűzés: A korai posztoperatív időszakban kialakuló ízérzészavarok vizsgálata. A különböző műtéti típusok, vala- mint a műtét során bekövetkezett chorda tympani manipulációnak az ízérzésváltozásra gyakorolt hatását kívántuk tisztázni. Módszerek: A pácienseket prospektív módon a beavatkozás előtt és annak másnapján kitöltött kérdőívek segítségével vizsgáltuk. 15 betegnél stapesműtét, 28 betegnél tympanoplastica történt. Vizuális analóg skála (VAS, 0–10) és egyszerű eldöntendő kérdések segítségével vizsgáltuk a változást. A manipulációkat 5 kategóriára osztottuk az ideget ért behatás mértéke alapján. Eredmények: A tympanoplasticákat és a stapesműtéteket összehasonlítva nem volt különbség a posztoperatív ízérzési panaszok között (VAS: 9 vs. 9,1; p = 0,861). A ’0’, ’1’ és ’2’ csoportban az átlagos VAS-érték 10, 9,26 és 8,5 volt. A „manipuláció nélküli” (0) és a „jelentős fokú manipuláció látható sérülés nélkül” (2) csoport között szignifikáns különbséget találtunk (VAS: 10 vs. 8,5; p = 0,039). A stapesműtétes csoportban ízérzésre vonatkozó jelentős szövődmény (VAS<5) nem jelentkezett. Megbeszélés: Megfelelő mikroszkópos fülsebészeti technika mellett relatíve alacsony szövődményszámot találtunk, a műtéti típus nem befolyásolta a vizsgált szövődményrátát. Következtetés: A posztoperatív ízérzészavar kialakulása alacsony szinten tartható, a chorda tympani megőrzése a leg- többször lehetséges. A panaszok kialakulásának mértéke az idegmanipuláció mértékével összefüggést mutatott, a mű- téti típussal viszont nem

p16INK4 expression is of prognostic and predictive value in oropharyngeal cancers independent of human papillomavirus status: a Hungarian study

Head and neck cancer treatment protocols still lack well-established biomarkers of prognostic and predictive value. It is well known that human papillomavirus (HPV)-related and non-HPV-related oropharyngeal cancers are distinct entities concerning tumor biology and clinical outcome. However, there is an ongoing debate whether tumor suppressor p16INK4 status alone or both p16INK4 and HPV detection should be used in clinical settings. The aim of this study was to investigate p16INK4-immunolabelled and HPV-induced rates and determine their clinical significance in 110 primary head and neck squamous cell carcinomas. The expression of p16INK4 protein was assessed with immunohistochemistry, while high-risk HPV detection was performed using DNA PCR method. P16INK4 immunolabelling was detected in 17.3% of all tumor samples, and in 38.1% of oropharyngeal malignancies. Oropharyngeal, p16INK4-immunolabelled tumors showed an improved disease-specific survival compared to the non-p16INK4-immunolabelled group (median survival: 30.3 vs. 8.8 months, p < 0.001 with the log-rank test). Furthermore, 56% of p16INK4-immunolabelled cases were tested positive for HPV-DNA. The HPV-induced group presented better disease-specific survival compared to the non-HPV-induced cases (median survival: 25.9 vs. 9.5 months, p = 0.024 with the log-rank test). Improved response rates to neoadjuvant chemotherapy were observed both in p16INK4-immunolabelled and p16INK4- immunolabelled/HPV DNA- containing groups (Fisher's exact test: p = 0.025 and p = 0.009). In conclusion, p16INK4 immunohistochemistry proved to be a reliable and affordable tool for prognostic and predictive testing of head and neck squamous cell cancers. The p16INK4 immunopositivity status alone was confirmed to be an equally precise indicator of clinical outcome as p16INK4/HPV DNA PCR double testing

Expression of PD-L1 on Immune Cells Shows Better Prognosis in Laryngeal, Oropharygeal, and Hypopharyngeal Cancer

Despite great enthusiasm towards immunotherapy, reliable biomarkers are still lacking. The importance of subsets based on human papillomavirus (HPV) status is supported by a growing body of evidence. However, role of other possible subgroups such as anatomic localization of primary tumor remains controversial. Our objective was to investigate immune cell infiltrate and checkpoint inhibitor proteins in above-mentioned head and neck cancer subsets. Archival tumor samples of 106 laryngeal, oropharyngeal, and hypopharyngeal cancer patients were stained with PD-L1, PD-L2, PD-1, and CTLA-4 antibodies. Proportion of tumor-infiltrating lymphocytes was assessed as well. In HPV-negative tumors, PD-L1 immune cell positivity was associated with better disease-specific survival. PD-L1 expression on immune cells correlated with improved disease-specific survival in laryngeal tumors. Furthermore, PD-L1 immune cell positivity correlated with CTLA-4 expression on immune cells and it was accompanied by high tumor-infiltrating lymphocyte rate. PD-L1 expression on tumor cells and PD-1 status showed strong correlation in all patients and in oropharyngeal and laryngeal localization, but not in hypopharynx. HPV-negative oropharyngeal cancers showed negative PD-L1 status on tumor cells. CTLA-4 positivity was observed in 49.5% and 20.6% on immune cells and on tumor cells, respectively. We concluded that PD-L1 expression on immune cells indicates better prognosis in laryngeal squamous cell carcinoma and in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma. We have not found any essential differences between anatomic subgroups. A possibly distinct role of hypopharyngeal localization regarding immune activity requires further clarification