The netrin receptor DCC is required in the pubertal organization of mesocortical dopamine circuitry

Netrins are guidance cues involvedinneural connectivity.Wehave shownthat the netrin-1 receptor DCC (deletedin colorectal cancer) is involvedinthefunctionalorganizationofthemesocorticolimbic dopamine(DA)system.Adult micewithaheterozygousloss-of-function mutation in dcc exhibit changes in indexes of DA function, including DA-related behaviors. These phenotypes are only observed after puberty,acritical periodinthe maturationofthe mesocortical DAprojection. Here, weexamined whether dcc heterozygous mice exhibit structural changes in medial prefrontal cortex (mPFC) DA synaptic connectivity, before and after puberty. Stereological counts of tyrosine-hydroxylase (TH)-positive varicosities were increased in the cingulate 1 and prelimbic regions of the pregenual mPFC. dcc heterozygous mice also exhibited alterations in the size, complexity, and dendritic spine density of mPFC layer V pyramidal neuron basilar dendritic arbors. Remarkably, these presynaptic and postsynaptic partner phenotypes were not observed in juvenile mice, suggesting that DCC selectively influences the extensive branching and synaptic differentiation that occurs in the maturing mPFC DA circuitatpuberty.Immunolabelingexperimentsinwild-typemice demonstratedthat DCCissegregatedtoTH-positivefibersinnervating the nucleus accumbens, with only scarce DCC labeling in mPFC TH-positive fibers. Netrin had an inverted target expression pattern. Thus, DCC-mediated netrin-1 signaling may influence the formation/maintenance of mesocorticolimbic DA topography. In support of this, we report that dcc heterozygous mice exhibit a twofold increase in the density of mPFC DCC/TH-positive varicosities. Our results implicate DCC-mediated netrin-1 signaling in the establishment of mPFC DA circuitry during puberty

The effects of DCC on the development of prefrontal cortex dopamine connectivity determine behavioral responses to drugs of abuse

The netrin-1 receptor, DCC, determines a) the extent of dopamine innervation to the medial prefrontal cortex, b) the organization of local circuitry, and c) individual vulnerability to effects of drugs of abuse. Adult dcc haploinsufficient mice have a selective increase in dopamine fiber innervation and dopamine release in the medial prefrontal cortex in comparison to wild-type littermates. Furthermore, adult dcc haploinsufficient mice show blunted dopamine release in the nucleus accumbens and reduced locomotor activity when challenged with drugs of abuse such as amphetamine. Because dopamine transmission in the prefrontal cortex can negatively regulate dopamine release in the nucleus accumbens in response to drugs of abuse or stressors, I hypothesized that the blunted effects of amphetamine in dcc haploinsufficient mice result from their increased medial prefrontal cortical dopamine innervation. I therefore examined the effects of selective prefrontal dopamine depletion on amphetamine-induced locomotion in C57BL6 dcc haploinsufficient and wild-type mice. Adult mice received bilateral medial prefrontal cortex injections of 6-hydroxydopamine (lesion) or vehicle (sham) 10 days before an intraperitoneal amphetamine challenge. Remarkably, medial prefrontal dopamine lesions in dcc haploinsufficient mice completely removed their blunted response to AMPH, making their locomotion indistinguishable from wild type animals. However, lesions in wild type mice caused no further increase in amphetamine-induced locomotion. These findings confirm that the actions of DCC on the organization of medial prefrontal cortex dopamine circuitry are a functional mechanism conferring resilience to drugs of abuse. They also indicate that endogenously low dopamine tone in wild type C57BL6 mice may prevent further prefrontal dopamine reduction from affecting their behavior. These studies set the basis for further investigations of the specific molecular processes involved in DCC-mediated resilience and susceptibility to the effects of drugs of abuse and psychopathology.DCC, le récepteur de la nétrine-1, détermine a) l’étendue de l’innervation dopaminergique qui se rend au cortex préfrontal médian, b) l’organisation du circuit local et c) en partie, la différence dans la susceptibilité au drogues d’abus entre individus. Les souris adultes hétérozygotes (+/-) pour le gène encodant dcc, comparés aux souris de type sauvages, démontrent une augmentation d’innervation de fibre dopaminergique dans le cortex préfrontal médian, ainsi qu’une libération accrue de dopamine dans cette région. De plus, la libération de dopamine dans le noyau accumbens et l’activité locomotrice des souris adultes hétérozygotes pour dcc sont affaiblies en réponse à des drogues stimulantes comme l’amphétamine. Puisque la transmission de dopamine dans le cortex préfrontal médian induit une réduction de dopamine libérée dans le noyau accumbens en réponse à l’amphétamine et à des facteurs de stress, j’ai émit l’hypothèse que la réponse réduit à l’amphétamine des souris hétérozygotes pour dcc est une conséquence de l’ample innervation dopaminergique qui se rend au cortex préfrontal médian. Donc, j’ai examiné l’effet de l’épuisement de la dopamine du cortex préfrontal médian sur la locomotion induite par l’amphétamine des souris C57BL6 hétérozygotes pour dcc et les souris de type sauvages. Des souris adultes ont reçu des injections bilatérales dans le cortex préfrontal médian soit de 6-hydroxydopamine (qui produit une lésion) ou de véhicule contrôle dix jours avant une injection intra-péritonéale défi d’amphétamine. Remarquablement, la lésion au cortex préfrontal médian des souris hétérozygotes pour dcc a complètement inversé leur réponse réduite à l’amphétamine, rendant leur locomotion identique à celle des souris de type sauvages. Par contre, la même lésion chez les souris de type sauvages n’a pas produit d’augmentation de locomotion en réponse à l’amphétamine. Ces résultats confirment que DCC agit sur l’organisation du cortex préfrontal médian pour produire une résistance aux effets des drogues d’abus. Ils indiquent également que le niveau bas de dopamine des souris C57BL6 de type sauvages pourrait empêcher qu’une plus grande réduction de dopamine dans le cortex préfrontal médian de ses souris affecte leur comportement. Ces études nous permettent maintenant d’examiner les mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance et la susceptibilité aux effets des drogues d’abus et de psychopathologies soutenues par DCC