Desenvolvimento e avaliação da qualidade de suspensões farmacêuticas contendo hidroclorotiazida: avaliação de pacientes pediátricos no Hospital Infantil Joana de Gusmão

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia.A hidroclorotiazida (HCTZ) é um diurético tiazídico, muito utilizado em pacientes pediátricos em casos de hipertensão e doenças edematosas, apesar de não haver uma forma farmacêutica líquida disponível comercialmente. Deste modo, o objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e o controle de qualidade de suspensões farmacêuticas e a avaliação de pacientes pediátricos internados no Hospital Infantil Joana de Gusmão (HIJG) que fizeram uso da suspensão desenvolvida. Foi realizada a caracterização físico-química da HCTZ e dos polímeros, de acordo com os compêndios oficiais, comprovando a identidade dos mesmos. O teor de HCTZ (matéria-prima) obtido através do método cromatográfico foi 99,8 % ± 0,6 % (n = 6) , confirmando a adequada pureza da amostra. A água utilizada na preparação das formulações foi considerada adequada para uso após a caracterização físico-química e microbiológica. As suspensões contendo 0,4 e 0,6 % de Carboximetilcelulose sódica (F1 e F2) e 0,6 e 0,8 % de Hidroxipropilmetilcelulose (F3 e F4) foram preparadas e analisadas quanto ao potencial zeta, tamanho de partícula, volume de sedimentação e redispersibilidade. Os valores encontrados diferiram dependendo do polímero utilizado, sendo que a formulação F2 apresentou os melhores resultados, com potencial zeta de -22,6 ± 1,6 mV, tamanho de partícula de 44,1 µm ± 4,9, volume de sedimentação de 0,11 mL ± 1,8 após 24 h e tempo de redispersão de 13,3 s ± 2,3, resultando em partículas floculadas e com sedimento frouxo. O pH das formulações foi corrigido para 3,3, e estas apresentaram-se turvas devido ao material suspenso, com ausência de odores e com sabor ácido característico. Na análise de viscosidade, todas as formulações apresentaram fluxo não-newtoniano pseudoplástico. Para as formulações F1 e F2 o valor de viscosidade aparente a 300 s-1 e 25 °C foi de 161,6 mPa.s ± 1,5 e 322 mPa.s ± 2,5, enquanto que para F3 e F4 o valor encontrado foi 230,3 mPa.s ± 0,57 e 441,6 mPa.s ± 2,8, respectivamente. O grau de pseudoplasticidade foi dependente da concentração de polímero utilizada. A metodologia de doseamento por CLAE desenvolvida demonstrou ser específica, linear, exata, precisa e robusta dentro das condições experimentais testadas. A análise quantitativa das formulações F1, F2, F3 e F4 resultou em teores na faixa de 99,8 - 100,7 %. Na caracterização microbiológica, todas as formulações apresentaram contagem de microrganismos viáveis totais < 10 UFC/mL e ausência de patógenos. O teste do desafio foi utilizado para avaliar a eficiência do conservante nas formulações F2 e F4. Após 28 dias de teste as suspensões desafiadas apresentaram redução de 90 % de todos os microrganismos patogênicos testados. Os estudos de estabilidade acelerada demonstraram que todas as formulações apresentaram degradação química e queda da viscosidade aparente inicial em valores crescentes com a temperatura. O prazo de validade calculado para as formulações F1, F2, F3 e F4 foi de 190, 188, 185 e 124 dias, respectivamente, armazenadas a 25 °C. Para avaliar a ação diurética das suspensões contendo HCTZ em ratos, foram testadas as formulações F2 e F4. As formulações contendo HCTZ e as soluções de controle negativo foram administradas na dose de 10 mg/kg e 10 ml/kg, respectivamente. Os animais foram mantidos em gaiolas metabólicas e a urina eliminada foi coletada ao final de 8 h. Foi observado um aumento do volume urinário e da excreção de eletrólitos (Na+, K+, Cl-) nos animais que receberam tratamento em comparação com os grupos controle. A formulação F2 apresentou os melhores resultados com relação à ação diurética em ratos. Esta foi utilizada no ensaio clínico com pacientes pediátricos internados no HIJG, onde foram avaliados o efeito diurético e a pressão arterial. A dose de HCTZ administrada foi dependente da prescrição médica. A evolução tratamento/eficácia foi satisfatória em atingir níveis pressóricos normais em relação à altura, peso, idade e sexo, assim como no aumento da diurese dos pacientes. Assim, a formulação F2 foi a de escolha neste trabalho, devido a sua maior estabilidade e eficácia clínica comprovada

Desenvolvimento de nanopartículas de quitosana e alginato de sódio para incorporação de ácido glicirrizico, ácido salicílico ou cafeína visando liberação tópica

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em FarmáciaA pele é uma rota alternativa para administração de fármacos, permitindo a liberação controlada na corrente circulatória. Por outro lado, de um produto dermatológico destinado ao tratamento de patologias cutâneas é esperada a retenção do fármaco nas camadas da pele. Nanopartículas de quitosana e alginato de sódio para liberação de fármacos por via tópica foram desenvolvidas através da técnica de complexação de polieletrólitos, em que ocorre a interação de dois ou mais polieletrólitos com cargas elétricas opostas. O complexo formado entre estes dois polímeros é biodegradável, biocompatível e mecanicamente forte em baixos valores de pH onde a quitosana é solúvel. O objetivo do sistema é permitir uma maior penetração ou retenção dos ativos nas camadas da pele devido às características bioadesivas da quitosana, além da sua capacidade de fluidificar o estrato córneo e causar uma desorganização das junções epiteliais. Inicialmente, as nanopartículas foram preparadas variando a concentração de polieletrólitos na faixa de 0,4 a 2,0 mg/mL. As suspensões obtidas foram caracterizadas quanto ao grau de agregação, turbidez, pH, tamanho de partícula, polidispersão, potencial zeta, viscosidade, e morfologia. Estes parâmetros físico-químicos podem ser afetados pela concentração de polieletrólitos e pelo pH da solução de quitosana, sendo que a formulação contendo quitosana 0,9 mg/mL (pH 5,0), alginato de sódio 1,6 mg/mL, e tripolifosfato 1,0 mg/mL demonstrou os resultados mais adequados. Os fármacos ácido glicirrízico, ácido salicílico e cafeína foram incorporados ao sistema previamente desenvolvido. O ácido glicirrízico apresentou os melhores resultados de eficiência de encapsulação, teor, e recuperação. A formulação AG 3pH5,0 (preparada com ácido glicirrízico 1,0 mg/mL; quitosana 0,9 mg/mL; alginato de sódio 1,2 mg/mL; e tripolifosfato 1,0 mg/mL) foi selecionada após caracterização físico-química. O sistema nanoparticulado possui uma limitação quanto à quantidade de fármaco capaz de ser eficientemente encapsulada, sendo que a concentração de 1,0 mg/mL (0,02 %) resultou em partículas estáveis. A morfologia revelou uma estrutura esférica e compacta, com uma superfície densa. Através das técnicas de calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier foi possível confirmar a interação entre os polieletrólitos e o ácido glicirrízico. A suspensão de nanopartículas de ácido glicirrízico demonstrou estabilidade físico-química durante 90 dias armazenada a 25 °C. Um gel de natrosol® para aplicação tópica foi desenvolvido utilizando a suspensão de nanopartículas como fase aquosa. Estas mantiveram suas características iniciais após a incorporação no gel. A análise da permeação cutânea do ácido glicirrízico foi realizada em pele de orelha de porco através do modelo da câmara de difusão de Franz. Este sistema proporcionou alta retenção de ácido glicirrízico na derme e epiderme, efeito este atribuído a presença da quitosana. O uso de um gel como base retardou ainda mais a retenção do fármaco em relação à suspensão de nanopartículas, justamente pela presença de uma etapa adicional na liberação do ativo. Desta forma, o sistema nanoestruturado desenvolvido poderia ser utilizado topicamente nos casos em que uma liberação de ácido glicirrízico controlada e prolongada é desejad

EVALUATION OF COMPATIBILITY BETWEEN FLUOXETINE AND EXCIPIENTS USED IN THE MANUFACTURE OF CAPSULES BY PHARMACY

Técnicas de análise térmicas DSC e TG e espectroscopia no infravermelho (IV) foram utilizadas para investigar a compatibilidade entre a fluoxetina e os excipientes utilizados para a manipulação de cápsulas, sendo eles, celulose microcristalina, estearato de magnésio, talco, carboximetilcelulose e manitol. Os resultados desse estudo apontam para uma incompatibilidade entre a fluoxetina e o manitol.Thermal  analytical  techniques  DSC and TG and spectroscopy in the infra-red ray had been used to investigate compatibility between  fluoxetine and excipients used for manipulation of capsules, being they, cellulose microcrystalline, magnesium stearate, talc, carboxymethylcellulose and manitol. The results of this study indicated an incompatibility between the fluoxetine and manitol

Desenvolvimento e validaã§ã£o de um método analítico para quantificaã§ã£o por espectroscopia uv de captopril em comprimidos de liberaã§ã£o prolongada

Um método analítico utilizando espectroscopia no ultravioleta (UV) foi desenvolvido e validado para quantificar o fármaco captopril em comprimidos de liberação prolongada. Os parâmetros utilizados no processo de validação foram especificidade, linearidade e intervalo, precisão, exatidão e robustez. A linearidade no intervalo de 5.0 - 40.0 μg/mL apresentou um coeficiente de correlação de 0,9998. Os excipientes das formulações não interferiram com a análise e a recuperação da amostra foi de 100,20 ± 0,28 %. Todos os resultados foram satisfatórios e o método provou ser adequado para quantificar o captopril nos comprimidos de liberação prolongadaUm método analítico utilizando espectroscopia no ultravioleta (UV) foi desenvolvido e validado para quantificar o fármaco captopril em comprimidos de liberação prolongada. Os parâmetros utilizados no processo de validação foram especificidade, linearidade e intervalo, precisão, exatidão e robustez. A linearidade no intervalo de 5.0 - 40.0 μg/mL apresentou um coeficiente de correlação de 0,9998. Os excipientes das formulações não interferiram com a análise e a recuperação da amostra foi de 100,20 ± 0,28 %. Todos os resultados foram satisfatórios e o método provou ser adequado para quantificar o captopril nos comprimidos de liberação prolongada.An analytical method using an ultraviolet spectroscopy (UV) was developed and validated to quantify the drug captopril in tablets of delayed release. The available parameters were: specificity, linearity and range, precision, accuracy and robustness. The linearity in the range of 5.0 - 40.0 μg/mL presented a correlation coefficient of 0, 9998. The excipients in the formulation did not interfere with the analysis and the recovery was quantitative 100, 20 ± 0, 28%. All results were satisfactory and the method proved to be adequate to quantify captopril in delayed release tablets

Desenvolvimento e avaliação da qualidade de suspensões farmacêuticas contendo hidroclorotiazida

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia.A hidroclorotiazida (HCTZ) é um diurético tiazídico, muito utilizado em pacientes pediátricos em casos de hipertensão e doenças edematosas, apesar de não haver uma forma farmacêutica líquida disponível comercialmente. Deste modo, o objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e o controle de qualidade de suspensões farmacêuticas e a avaliação de pacientes pediátricos internados no Hospital Infantil Joana de Gusmão (HIJG) que fizeram uso da suspensão desenvolvida. Foi realizada a caracterização físico-química da HCTZ e dos polímeros, de acordo com os compêndios oficiais, comprovando a identidade dos mesmos. O teor de HCTZ (matéria-prima) obtido através do método cromatográfico foi 99,8 % ± 0,6 % (n = 6) , confirmando a adequada pureza da amostra. A água utilizada na preparação das formulações foi considerada adequada para uso após a caracterização físico-química e microbiológica. As suspensões contendo 0,4 e 0,6 % de Carboximetilcelulose sódica (F1 e F2) e 0,6 e 0,8 % de Hidroxipropilmetilcelulose (F3 e F4) foram preparadas e analisadas quanto ao potencial zeta, tamanho de partícula, volume de sedimentação e redispersibilidade. Os valores encontrados diferiram dependendo do polímero utilizado, sendo que a formulação F2 apresentou os melhores resultados, com potencial zeta de -22,6 ± 1,6 mV, tamanho de partícula de 44,1 µm ± 4,9, volume de sedimentação de 0,11 mL ± 1,8 após 24 h e tempo de redispersão de 13,3 s ± 2,3, resultando em partículas floculadas e com sedimento frouxo. O pH das formulações foi corrigido para 3,3, e estas apresentaram-se turvas devido ao material suspenso, com ausência de odores e com sabor ácido característico. Na análise de viscosidade, todas as formulações apresentaram fluxo não-newtoniano pseudoplástico. Para as formulações F1 e F2 o valor de viscosidade aparente a 300 s-1 e 25 °C foi de 161,6 mPa.s ± 1,5 e 322 mPa.s ± 2,5, enquanto que para F3 e F4 o valor encontrado foi 230,3 mPa.s ± 0,57 e 441,6 mPa.s ± 2,8, respectivamente. O grau de pseudoplasticidade foi dependente da concentração de polímero utilizada. A metodologia de doseamento por CLAE desenvolvida demonstrou ser específica, linear, exata, precisa e robusta dentro das condições experimentais testadas. A análise quantitativa das formulações F1, F2, F3 e F4 resultou em teores na faixa de 99,8 - 100,7 %. Na caracterização microbiológica, todas as formulações apresentaram contagem de microrganismos viáveis totais < 10 UFC/mL e ausência de patógenos. O teste do desafio foi utilizado para avaliar a eficiência do conservante nas formulações F2 e F4. Após 28 dias de teste as suspensões desafiadas apresentaram redução de 90 % de todos os microrganismos patogênicos testados. Os estudos de estabilidade acelerada demonstraram que todas as formulações apresentaram degradação química e queda da viscosidade aparente inicial em valores crescentes com a temperatura. O prazo de validade calculado para as formulações F1, F2, F3 e F4 foi de 190, 188, 185 e 124 dias, respectivamente, armazenadas a 25 °C. Para avaliar a ação diurética das suspensões contendo HCTZ em ratos, foram testadas as formulações F2 e F4. As formulações contendo HCTZ e as soluções de controle negativo foram administradas na dose de 10 mg/kg e 10 ml/kg, respectivamente. Os animais foram mantidos em gaiolas metabólicas e a urina eliminada foi coletada ao final de 8 h. Foi observado um aumento do volume urinário e da excreção de eletrólitos (Na+, K+, Cl-) nos animais que receberam tratamento em comparação com os grupos controle. A formulação F2 apresentou os melhores resultados com relação à ação diurética em ratos. Esta foi utilizada no ensaio clínico com pacientes pediátricos internados no HIJG, onde foram avaliados o efeito diurético e a pressão arterial. A dose de HCTZ administrada foi dependente da prescrição médica. A evolução tratamento/eficácia foi satisfatória em atingir níveis pressóricos normais em relação à altura, peso, idade e sexo, assim como no aumento da diurese dos pacientes. Assim, a formulação F2 foi a de escolha neste trabalho, devido a sua maior estabilidade e eficácia clínica comprovada

DEVELOPMENT OF ORAL NIFEDIPINE-LOADED POLYMERIC NANOCAPSULES: PHYSICOCHEMICAL CHARACTERISATION, PHOTOSTABILITY STUDIES, IN VITRO

<p>In this study, nifedipine (NFP)-loaded polymeric nanocapsules were prepared and characterised with a view to protect the drug from degradation. Nanocapsule suspensions were prepared using two different surfactants (pluronic F68 and polyvinyl alcohol). Physicochemical stability and <italic>in vivo</italic>antihypertensive effect were evaluated. The particle size, zeta potential and entrapment efficiency remained constant during a period of 28 days of exposure under light irradiation. A smaller particle size and a higher zeta potential were obtained for the nanocapsules prepared with Pluronic F68 as surfactant. The solid drug and the nanocapsules were submitted to light exposure for 28 days. After this period of time, the percentage of drug remaining in the PF68NFP and PVANFP nanocapsules was 28.1% and 21.3%, respectively. In contrast, the solid drug was completely degraded after 4 days, suggesting that the nanocapsule suspensions promoted significant protection of the drug against light exposure. In addition, <italic>in vivo</italic> studies were carried out, which demonstrated that the formulations with polyvinyl alcohol exhibited a very rapid onset of action after oral administration in rats and led to faster drug release. The nanoparticles developed can be considered as an alternative for improving NFP stability in liquid formulations.</p

Artigo doi number DEVELOPMENT OF ORAL NIFEDIPINE-LOADED POLYMERIC NANOCAPSULES: PHYSICOCHEMICAL CHARACTERISATION, PHOTOSTABILITY STUDIES, IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION

In this study, nifedipine (NFP)-loaded polymeric nanocapsules were prepared and characterised with a view to protect the drug from degradation. Nanocapsule suspensions were prepared using two different surfactants (pluronic F68 and polyvinyl alcohol). Physicochemical stability and in vivo antihypertensive effect were evaluated. The particle size, zeta potential and entrapment efficiency remained constant during a period of 28 days of exposure under light irradiation. A smaller particle size and a higher zeta potential were obtained for the nanocapsules prepared with Pluronic F68 as surfactant. The solid drug and the nanocapsules were submitted to light exposure for 28 days. After this period of time, the percentage of drug remaining in the PF68NFP and PVANFP nanocapsules was 28.1% and 21.3%, respectively. In contrast, the solid drug was completely degraded after 4 days, suggesting that the nanocapsule suspensions promoted significant protection of the drug against light exposure. In addition, in vivo studies were carried out, which demonstrated that the formulations with polyvinyl alcohol exhibited a very rapid onset of action after oral administration in rats and led to faster drug release. The nanoparticles developed can be considered as an alternative for improving NFP stability in liquid formulations