Charakterisierung des Einflusses bariatrischer Chirurgie auf die β-adrenerge Signalkaskade und damit verbundene Adaptationsprozesse im Glukose- und Fettsäuremetabolismus

Übergewicht und Diabetes werden zunehmend zum globalen Gesundheitsproblem, eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit der therapieresistenten Adipositas stellen bariatrische Eingriffe dar. Ein positiver Effekt bariatrischer Chirurgie auf die Herzfunktion und das kardiovaskuläre Risiko wurde beobachtet, molekularbiologische Erklärungen dieses Zusammenhanges fehlen bislang. Material und Methoden. Es wurden zwei verschiedene Tiermodelle genutzt, um den Auswirkungen von Übergewicht und bariatrischer Chirurgie auf das Herz nachzugehen: ein HFD-Mausmodell und ein HFD-Rattenmodell mit duodenojejunalem Bypass (DJB). Linksventrikuläres Gewebe beider Modelle wurde mittels quantitativer Real-Time-PCR und Western Blot auf Expression der Zielgene und -proteine untersucht. Aus dem linksventrikulären Gewebe des DJB-Rattenmodells wurde RNA für eine differentielle Genexpressionsanalyse gewonnen. Die Genexpressionsanalyse wurde von der Deep Sequencing Group am CRTD Dresden durchgeführt. Die Analyse der Sequenzierungsdaten erfolgte mittels Ingenuity Pathway Analyse. Ergebnisse. Die zwölfwöchige Hochfettfütterung führte bei den Mäusen zu keiner echokardiographisch darstellbaren Einschränkung des Herzens. Die Tiere wiesen allerdings eine prä- bzw. diabetische Stoffwechsellage auf. Das linksventrikuläre Gewebe der HFD- Mäuse zeigte eine Herabregulation der Glukosetransporter Glut1 und Glut4. Die bariatrische Intervention führte im linksventrikulären Gewebe der Ratten zu einer Heraufregulation des Glukosetransporters Glut1, die Proteinexpression war unverändert. Die Expression des β1-, des β2-Rezeptors und ausgewählter Calcium-handling Proteine war zwischen den beiden Gruppen ebenfalls nicht verschieden. Repräsentative Gene des kardialen Fettsäurestoffwechsels zeigten keine Beeinflussung durch die bariatrische Intervention. Die Analyse der differentiellen Genexpressionsanalyse zeigte für die DJB-Gruppe Veränderungen innerhalb der oxidativen Phosphorylierung und innerhalb adrenerger Signalwege. Zusammenfassung. Es konnte gezeigt werden, dass es durch Übergewicht und eine (prä-) diabetische Stoffwechsellage im linken Ventrikel zur Herabregulation der Glut1- und Glut4- Expression kommt. Nach bariatrischer Chirurgie zeigten Herzen der Interventionsgruppe eine vermehrte Glut1-Expression. Ausgewählte Gene und Proteine der adrenergen Signalkaskade zeigten keine Veränderung innerhalb der DJB-Gruppe, die Pathway-Analyse lässt allerdings vermuten, dass andere Proteine innerhalb dieses Signalweges durchaus differentiell exprimiert vorliegen. Die Überrepräsentation von Genen der oxidativen Phosphorylierung und die protektive Heraufregulation von Glut1 könnten neue Ansatzpunkte für die Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen liefern

Charakterisierung des Einflusses bariatrischer Chirurgie auf die β-adrenerge Signalkaskade und damit verbundene Adaptationsprozesse im Glukose- und Fettsäuremetabolismus

Übergewicht und Diabetes werden zunehmend zum globalen Gesundheitsproblem, eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit der therapieresistenten Adipositas stellen bariatrische Eingriffe dar. Ein positiver Effekt bariatrischer Chirurgie auf die Herzfunktion und das kardiovaskuläre Risiko wurde beobachtet, molekularbiologische Erklärungen dieses Zusammenhanges fehlen bislang. Material und Methoden. Es wurden zwei verschiedene Tiermodelle genutzt, um den Auswirkungen von Übergewicht und bariatrischer Chirurgie auf das Herz nachzugehen: ein HFD-Mausmodell und ein HFD-Rattenmodell mit duodenojejunalem Bypass (DJB). Linksventrikuläres Gewebe beider Modelle wurde mittels quantitativer Real-Time-PCR und Western Blot auf Expression der Zielgene und -proteine untersucht. Aus dem linksventrikulären Gewebe des DJB-Rattenmodells wurde RNA für eine differentielle Genexpressionsanalyse gewonnen. Die Genexpressionsanalyse wurde von der Deep Sequencing Group am CRTD Dresden durchgeführt. Die Analyse der Sequenzierungsdaten erfolgte mittels Ingenuity Pathway Analyse. Ergebnisse. Die zwölfwöchige Hochfettfütterung führte bei den Mäusen zu keiner echokardiographisch darstellbaren Einschränkung des Herzens. Die Tiere wiesen allerdings eine prä- bzw. diabetische Stoffwechsellage auf. Das linksventrikuläre Gewebe der HFD- Mäuse zeigte eine Herabregulation der Glukosetransporter Glut1 und Glut4. Die bariatrische Intervention führte im linksventrikulären Gewebe der Ratten zu einer Heraufregulation des Glukosetransporters Glut1, die Proteinexpression war unverändert. Die Expression des β1-, des β2-Rezeptors und ausgewählter Calcium-handling Proteine war zwischen den beiden Gruppen ebenfalls nicht verschieden. Repräsentative Gene des kardialen Fettsäurestoffwechsels zeigten keine Beeinflussung durch die bariatrische Intervention. Die Analyse der differentiellen Genexpressionsanalyse zeigte für die DJB-Gruppe Veränderungen innerhalb der oxidativen Phosphorylierung und innerhalb adrenerger Signalwege. Zusammenfassung. Es konnte gezeigt werden, dass es durch Übergewicht und eine (prä-) diabetische Stoffwechsellage im linken Ventrikel zur Herabregulation der Glut1- und Glut4- Expression kommt. Nach bariatrischer Chirurgie zeigten Herzen der Interventionsgruppe eine vermehrte Glut1-Expression. Ausgewählte Gene und Proteine der adrenergen Signalkaskade zeigten keine Veränderung innerhalb der DJB-Gruppe, die Pathway-Analyse lässt allerdings vermuten, dass andere Proteine innerhalb dieses Signalweges durchaus differentiell exprimiert vorliegen. Die Überrepräsentation von Genen der oxidativen Phosphorylierung und die protektive Heraufregulation von Glut1 könnten neue Ansatzpunkte für die Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen liefern

Insulin and obesity transform hypothalamic-pituitary-adrenal axis stemness and function in a hyperactive state

OBJECTIVE Metabolic diseases are an increasing problem in society with the brain-metabolic axis as a master regulator of the human body for sustaining homeostasis under metabolic stress. However, metabolic inflammation and disease will trigger sustained activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. In this study, we investigated the role of metabolic stress on progenitor cells in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. METHODS In vitro, we applied insulin and leptin to murine progenitor cells isolated from the pituitary and adrenal cortex and examined the role of these hormones on proliferation and differentiation. In vivo, we investigated two different mouse models of metabolic disease, obesity in leptin-deficient ob/ob mice and obesity achieved via feeding with a high-fat diet. RESULTS Insulin was shown to lead to enhanced proliferation and differentiation of both pituitary and adrenocortical progenitors. No alterations in the progenitors were noted in our chronic metabolic stress models. However, hyperactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis was observed and the expression of the appetite-regulating genes Npy and Agrp changed in both the hypothalamus and adrenal. CONCLUSIONS It is well-known that chronic stress and stress hormones such as glucocorticoids can induce metabolic changes including obesity and diabetes. In this article, we show for the first time that this might be based on an early sensitization of stem cells of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Thus, pituitary and adrenal progenitor cells exposed to high levels of insulin are metabolically primed to a hyper-functional state leading to enhanced hormone production. Likewise, obese animals exhibit a hyperactive hypothalamic-pituitary-adrenal axis leading to adrenal hyperplasia. This might explain how stress in early life can increase the risk for developing metabolic syndrome in adulthood