Modelling changes in sexual behavior and multi-site transmission of HPV to assess their impact on past and future trends of HPV infections and diseases

Introduction: Lors de l'élaboration des modèles de dynamiques de transmission du virus du papillome humain (VPH), différentes hypothèses sont émises pour simplifier les aspects complexes et peu compris de la transmission. Dans cette thèse, on s'intéresse à deux limites de ces modèles: 1) la transmission du VPH entre différents sites n'est pas modélisée, 2) les changements dans l'activité sexuelle à travers le temps sont ignorés. Les changements dans l'activité sexuelle au cours du dernier siècle pourraient être l'une des causes de l'augmentation des cancers de l'oropharynx des quatre dernières décennies. Cependant, notre compréhension des tendances des cancers reliés au VPH est entravée par le manque de connaissance des patrons de contacts sexuels. Un tel type de patron, l'assortativité, pourrait produire de la confusion dans les études épidémiologiques portant sur les facteurs de risques du VPH. Les objectifs de cette thèse sont 1) d'évaluer l'impact d'inclure la transmission multi-site du VPH dans un modèle sur les prédictions d'efficacité populationnelle du vaccin VPH, 2) d'examiner comment les changements dans l'activité sexuelle ont pu influencer les tendances des cancers de l'oropharynx (CO) et du col de l'utérus (CU) depuis les années 1970, et de prédire les tendances futures de ces cancers, 3) déterminer les conditions sous lesquelles l'assortativité pourrait causer un biais dans les études évaluant la causalité des facteurs de risques des infections transmissibles sexuellement et quantifier la magnitude de ce biais. Méthodes : Pour le premier objectif, nous avons développé un modèle de transmission du VPH multi-site (sites génital et extra-génital) et uni-site (site génital). Avec ces modèles, nous avons estimé la réduction relative de la prévalence du VPH au site génital après la vaccination (RR[indice prev]). Nous avons considéré deux types d'immunité naturelle : site-spécifique et systémique. Pour le deuxième objectif, nous avons développé un modèle mathématique individus-centré simulant la transmission du VPH16, la progression du VPH16 vers le cancer (CO et CU) et les comportements sexuels des américains nés entre 1850 et 1999. Nous avons calibré ce modèle et réalisé des simulations de l'incidence de CO et CU entre 1915 et 2045. Pour le troisième objectif, nous avons développé un modèle de transmission du VPH avec stratification pour deux niveaux d'activité sexuelle (élevé et faible) et de tabagisme (fumeur et non-fumeur). On a supposé dans ce modèle que le tabagisme n'était pas une cause biologique d'infection au VPH, et que le choix du partenaire sexuel est assortatif au statut fumeur. Nous avons simulé une étude fictive dans laquelle nous avons estimé le rapport de cotes (RC) de la prévalence d'infection VPH entre fumeurs et non-fumeurs. La magnitude du biais se mesurait par l'écart entre le RC et la valeur nulle (1,00). Résultats : Pour l'objectif 1, le modèle multi-site prédisait un RR[indice prev] supérieur à celui estimé par le modèle uni-site quand l'immunité était site-spécifique, et inférieur quand l'immunité était systémique. La magnitude de la transmission entre les sites génital et extra-génital était un facteur expliquant la variance du RR[indice prev]. Pour l'objectif 2, notre modèle a prédit, en absence de dépistage du CU, une augmentation importante de l'incidence de CU d'au moins 120% entre 1975 et 2015. Pour le cancer de l'oropharynx relié au VPH16, le modèle a prédit une augmentation d'au moins 310% entre 1985 et 2015, et d'environ 50% entre 2015 et 2045. Pour l'objectif 3, nous avons obtenu un RC de 1,51 après ajustement parfait du niveau d'activité sexuel des sujets de l'étude. Une plus grande assortativité dans le choix du partenaire sexuel causait une augmentation de la magnitude du biais. Conclusion : Étant donné les connaissances actuelles dans le domaine du VPH, il semble peu probable que les prédictions d'efficacité populationnelle de la vaccination contre le VPH faites avec un modèle uni-site soient significativement biaisées. Cependant, l'utilisation d'un modèle multi-site nous a permis de reproduire les changements de comportements sexuels, d'expliquer les tendances de CO observées depuis les années 1980 et de prédire une augmentation future dans l'incidence de CO. Toutefois, cette augmentation future ne pourra pas être prévenue par la vaccination car elle touche surtout des hommes nés avant 1990, qui n'ont pas été vaccinés. Finalement, le rôle du tabagisme dans l'acquisition du VPH demeure incertain dû au biais d'assortativité que nous avons identifié.Introduction: Dynamic models of HPV transmission have been the main tool to estimate the effectiveness and cost-effectiveness of different vaccination strategies. We focus on two limitations of these models: transmission of HPV across different sites (e.g., oral and anal) and changes in sexual behavior across birth cohorts are not modelled. Firstly, including multi-site transmission of HPV could affect estimates of effectiveness against genital diseases. Secondly, changes in sexual behavior throughout the last century could be causally related to the increase in oropharyngeal and anal cancers in the past four decades. Understanding these trends is hindered by our poor knowledge of sexual mixing patterns. One such pattern, assortative mixing, could cause confounding in epidemiological studies of HPV risk factors. The objectives of this thesis are to 1) Assess the impact of including multi-site transmission to current uni-site HPV models on predictions of the population-level effectiveness of HPV vaccination. 2) Examine how changes in specific aspects of sexual behavior such as mixing, rates of new partner acquisition, sexual practices, age of sexual debut, may have impacted trends in HPV-related oropharyngeal and cervical cancer incidence since the 1970s, and predict future trends in these cancers. 3) Determine conditions under which assortative mixing could cause bias in studies examining the causal role of risk factors of STIs and quantify the magnitude of this potential bias. Methods: For the first objective, we developed a multi-site (genital and extragenital sites) and a uni-site (genital site) model of HPV transmission. We estimated the reduction in genital HPV prevalence at equilibrium post-vaccination and compared the estimates of the two models. We considered two types of natural immunity: local (i.e., protects against subsequent infection at the same site) and systemic. For the second objective, we developed an individual-based model of HPV transmission at the genital and oral sites. We reproduced in this model the changes in sexual behavior from 1900 to 2015 in the US population, and simulated the incidence of HPV16-related oropharyngeal and cervical cancers between 1915 and 2045. We performed these simulations according to different scenarios regarding the practice of oral sex, the inclusion of oral infections, and the reporting bias in the number of sexual partners in surveys. Results of the simulations were compared with empirical data on HPV-related cancers. For the third objective, we developed a model of HPV transmission with stratifications for two levels of sexual activity and of smoking habits (smokers and non-smokers). In our simulation, smoking was not a biological cause of HPV infection. We then estimated the odds ratio of prevalent HPV infection between smokers and non-smokers. Deviation from the null value could only be due to a bias we termed assortativity bias. Results: For objective 1, multi-site model predicted higher vaccination effectiveness when natural immunity was local, and lower or equal effectiveness when natural immunity was systemic. Three important factors were identified to increase effectiveness predicted with the multi-site model: 1) higher proportion of genital infections caused by an extragenital infection, 2) lower proportion of extragenital infections caused by a genital infection, 3) higher proportion of susceptibles to extragenital infection. For objective 2, we predicted a sharp increase (IRR=[220%-380%]) between 1975 and 2015 in the simulations of cervical cancer incidence without cervical screening. The increase was lowest when assuming women under-report their number of sexual partners in surveys. In simulations of oropharyngeal cancer incidence, including past changes in the practice of oral sex produced a sharp increase between 1985 and 2015 similar to the observed US trends. Future incidence of oropharyngeal cancer was predicted to increase by 50% between 2015 and 2045. For objective 3, we obtained an OR of 1.51 after perfect adjustment for subjects' level of sexual activity. The non-biased OR for this simulation was 1.00. The magnitude of the bias, as measured by the deviation from the null value, increased with stronger association between sexual activity and smoking habits and with greater degree of assortativity with respect to smoking habits. Conclusion: The assumptions of natural immunity being local and of extragenital infections being an important reservoir for genital infections are not currently supported by evidences. Hence, a significant bias in estimates of vaccination effectiveness against genital infections and diseases from the use of uni-site models appears unlikely. However, using a multi-site model and including the practice of oral sex is necessary to reproduce trends in oropharyngeal cancer since the 1980s. Furthermore, the increase in oropharyngeal cancer is predicted to continue over the next three decades, affecting mainly unvaccinated men born before 1990. In addition, we predict that cervical screening prevented a sharp increase in cervical cancer in the past decades. Finally, the role of smoking in the acquisition and duration of HPV infection remains uncertain due to biases such as the assortativity bias

Groupes d'homotopie des sphères

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012Ce mémoire porte sur les groupes d'homotopie des sphères Sn. Plus précisément, on s'intéresse à la méthode des suites spectrales développée d'abord par Jean-Pierre Serre puis rafinée par la suite par d'autres mathématiciens tels que Frank Adams. On expose dans un premier temps les concepts inhérents aux suites spectrales et on introduit ensuite celles-ci pour enfin démontrer certains résultats classiques. Le premier théorème d'importance est que πk(Sn) est fini sauf si k = n ou si n paire et k = 2n — 1. Dans ce dernier cas, on a que π 4n-i(S2n) sont des groupes de type fini avec une seule composante Z. On obtient ensuite un contrôle modeste sur la p-torsion : le premier élément de p-torsion des groupes d'homotopie de Sn apparaissent en dimension n + 2p — 3 où la p-composante est Zp. On utilise enfin l'algèbre de Steenrod pour reproduire certains calculs explicites de groupes d'homotopie effectués par Jean-Pierre Serre : πn+1(Sn) = Z2, (n > 3), πn+2(Sn) = Z2 (n > 2), π6(S3) = Z12 et π7(S4) = Z 0 Z12

Algorithme génétique spécifique à l'analyse de la susceptibilité à l'hypertension de la population du Saguenay-Lac-Saint-Jean

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Approches bio-informatiques appliquées aux technologies émergentes en génomique

Les études génétiques, telles que les études de liaison ou d’association, ont permis d’acquérir une plus grande connaissance sur l’étiologie de plusieurs maladies affectant les populations humaines. Même si une dizaine de milliers d’études génétiques ont été réalisées sur des centaines de maladies ou autres traits, une grande partie de leur héritabilité reste inexpliquée. Depuis une dizaine d’années, plusieurs percées dans le domaine de la génomique ont été réalisées. Par exemple, l’utilisation des micropuces d’hybridation génomique comparative à haute densité a permis de démontrer l’existence à grande échelle des variations et des polymorphismes en nombre de copies. Ces derniers sont maintenant détectables à l’aide de micropuce d’ADN ou du séquençage à haut débit. De plus, des études récentes utilisant le séquençage à haut débit ont permis de démontrer que la majorité des variations présentes dans l’exome d’un individu étaient rares ou même propres à cet individu. Ceci a permis la conception d’une nouvelle micropuce d’ADN permettant de déterminer rapidement et à faible coût le génotype de plusieurs milliers de variations rares pour un grand ensemble d’individus à la fois. Dans ce contexte, l’objectif général de cette thèse vise le développement de nouvelles méthodologies et de nouveaux outils bio-informatiques de haute performance permettant la détection, à de hauts critères de qualité, des variations en nombre de copies et des variations nucléotidiques rares dans le cadre d’études génétiques. Ces avancées permettront, à long terme, d’expliquer une plus grande partie de l’héritabilité manquante des traits complexes, poussant ainsi l’avancement des connaissances sur l’étiologie de ces derniers. Un algorithme permettant le partitionnement des polymorphismes en nombre de copies a donc été conçu, rendant possible l’utilisation de ces variations structurales dans le cadre d’étude de liaison génétique sur données familiales. Ensuite, une étude exploratoire a permis de caractériser les différents problèmes associés aux études génétiques utilisant des variations en nombre de copies rares sur des individus non reliés. Cette étude a été réalisée avec la collaboration du Wellcome Trust Centre for Human Genetics de l’University of Oxford. Par la suite, une comparaison de la performance des algorithmes de génotypage lors de leur utilisation avec une nouvelle micropuce d’ADN contenant une majorité de marqueurs rares a été réalisée. Finalement, un outil bio-informatique permettant de filtrer de façon efficace et rapide des données génétiques a été implémenté. Cet outil permet de générer des données de meilleure qualité, avec une meilleure reproductibilité des résultats, tout en diminuant les chances d’obtenir une fausse association.Genetic studies, such as linkage and association studies, have contributed greatly to a better understanding of the etiology of several diseases. Nonetheless, despite the tens of thousands of genetic studies performed to date, a large part of the heritability of diseases and traits remains unexplained. The last decade experienced unprecedented progress in genomics. For example, the use of microarrays for high-density comparative genomic hybridization has demonstrated the existence of large-scale copy number variations and polymorphisms. These are now detectable using DNA microarray or high-throughput sequencing. In addition, high-throughput sequencing has shown that the majority of variations in the exome are rare or unique to the individual. This has led to the design of a new type of DNA microarray that is enriched for rare variants that can be quickly and inexpensively genotyped in high throughput capacity. In this context, the general objective of this thesis is the development of methodological approaches and bioinformatics tools for the detection at the highest quality standards of copy number polymorphisms and rare single nucleotide variations. It is expected that by doing so, more of the missing heritability of complex traits can then be accounted for, contributing to the advancement of knowledge of the etiology of diseases. We have developed an algorithm for the partition of copy number polymorphisms, making it feasible to use these structural changes in genetic linkage studies with family data. We have also conducted an extensive study in collaboration with the Wellcome Trust Centre for Human Genetics of the University of Oxford to characterize rare copy number definition metrics and their impact on study results with unrelated individuals. We have conducted a thorough comparison of the performance of genotyping algorithms when used with a new DNA microarray composed of a majority of very rare genetic variants. Finally, we have developed a bioinformatics tool for the fast and efficient processing of genetic data to increase quality, reproducibility of results and to reduce spurious associations

A conceptual model for anticipating the impact of landscape evolution on groundwater recharge in degrading permafrost environments

Temperatures in the arctic and subarctic are rising at more than twice the rate of the global average, driving the accelerated thawing of permafrost across the region. The impacts of permafrost degradation have been studied in the discontinuous permafrost zone at Umiujaq, in northern Quebec, Canada, for over 30 years, but the effects of changing land cover on groundwater recharge is not well understood. The water table fluctuation method was used to compute groundwater recharge using four years of water level data and soil moisture readings from five field sites characteristic of different stages of permafrost degradation and vegetation invasion. Results indicate that as vegetation grows taller, groundwater recharge increases, likely due to increased snow thickness. Results were then combined with a preexisting conceptual model that describes the evolution from tundra to shrubland and forests to create a new model for describing how groundwater recharge is affected by landscape evolution

Comparing the cost-effectiveness of two- and three-dose schedules of human papillomavirus vaccination: a transmission-dynamic modelling study.

BACKGROUND: Recent evidence suggests that two doses of HPV vaccines may be as protective as three doses in the short-term. We estimated the incremental cost-effectiveness of two- and three-dose schedules of girls-only and girls & boys HPV vaccination programmes in Canada. METHODS: We used HPV-ADVISE, an individual-based transmission-dynamic model of multi-type HPV infection and diseases (anogenital warts, and cancers of the cervix, vulva, vagina, anus, penis and oropharynx). We conducted the analysis from the health payer perspective, with a 70-year time horizon and 3% discount rate, and performed extensive sensitivity analyses, including duration of vaccine protection and vaccine cost. FINDINGS: Assuming 80% coverage and a vaccine cost per dose of $85, two-dose girls-only vaccination (vs. no vaccination) produced cost/quality-adjusted life-year (QALY)-gained varying between$7900-24,300. The incremental cost-effectiveness ratio of giving the third dose to girls (vs. two doses) was below $40,000/QALY-gained when: (i) three doses provide longer protection than two doses and (ii) two-dose protection was shorter than 30 years. Vaccinating boys (with two or three doses) was not cost-effective (vs. girls-only vaccination) under most scenarios investigated. INTERPRETATION: Two-dose HPV vaccination is likely to be cost-effective if its duration of protection is at least 10 years. A third dose of HPV vaccine is unlikely to be cost-effective if two-dose duration of protection is longer than 30 years. Finally, two-dose girls & boys HPV vaccination is unlikely to be cost-effective unless the cost per dose for boys is substantially lower than the cost for girls

Hydrogeology of a complex Champlain Sea deposit (Quebec, Canada) : implications for slope stability

The thick sequences of marine clayey deposits which blanket the St. Lawrence Lowlands in south-eastern Canada are highly susceptible to landslides. With 89% of the population of the Province of Quebec living in this region, improving our understanding of the mechanisms causing landslides in these sediments is a matter of public security. To accomplish this goal, instruments were deployed at a field site in Sainte-Anne-de-la-Pérade, Quebec, Canada to monitor atmospheric, soil, and groundwater conditions. Field and laboratory measurements of soil geotechnical and hydraulic properties were also performed. Results indicate that the groundwater and pore pressure dynamics at the site cannot be explained using simplified site conceptual models. Further analysis indicates that groundwater dynamics and pore pressures in the massive clay deposits on-site are determined by (i) the highly-heterogeneous nature of the local geological materials (ii) the contrasting hydraulic and geotechnical properties of these materials, (iii) the presence of two unconfined aquifers at the site, one surficial and one at depth, and (iv), the presence of the Sainte-Anne River. These results were used to create a new conceptual model which illustrates the complex groundwater flow system present on site, and shows the importance of including hydrogeologic context in slope stability analysis

Improving the simulation of landfast ice by combining tensile strength and a parameterization for grounded ridges

ABSTRACT: In some coastal regions of the Arctic Ocean, grounded ice ridges contribute to stabilizing andmaintaining a landfast ice cover. Recently, a grounding scheme representing this effect on sea ice dynamicswas introduced and tested in a viscous-plastic sea ice model. This grounding scheme, based on a basalstress parameterization, improves the simulation of landfast ice in many regions such as in the East SiberianSea, the Laptev Sea, and along the coast of Alaska. Nevertheless, in some regions like the Kara Sea, the areaof landfast ice is systematically underestimated. This indicates that another mechanism such as ice archingis at play for maintaining the ice cover fast. To address this problem, the combination of the basal stressparameterization and tensile strength is investigated using a 0.258Pan-Arctic CICE-NEMO configuration.Both uniaxial and isotropic tensile strengths notably improve the simulation of landfast ice in the Kara Seabut also in the Laptev Sea. However, the simulated landfast ice season for the Kara Sea is too short com-pared to observations. This is especially obvious for the onset of the landfast ice season which systematical-ly occurs later in the model and with a slower build up. This suggests that improvements to the sea icethermodynamics could reduce these discrepancies with the data. Key Points - A grounding scheme is not enough to simulate landfast ice in Pan-Arctic simulations; - Both uniaxial and isotropic tensile strengths notably improve the simulation of landfast ice in deep coastal regions; - Simulated landfast ice season in the Kara Sea is still too short suggesting that thermodynamics should be improved