The unsolved case of “bone-impairing analgesics”. The endocrine effects of opioids on bone metabolism

The current literature describes the possible risks for bone fracture in chronic analgesics users. There are three main hypotheses that could explain the increased risk of fracture associated with central analgesics, such as opioids: 1) the increased risk of falls caused by central nervous system effects, including sedation and dizziness; 2) reduced bone mass density caused by the direct opioid effect on osteoblasts; and 3) chronic opioid-induced hypogonadism. The impact of opioids varies by sex and among the type of opioid used (less, for example, for tapentadol and buprenorphine). Opioid-associated androgen deficiency is correlated with an increased risk of osteoporosis; thus, despite that standards have not been established for monitoring and treating opioid-induced hypogonadism or hypoadrenalism, all patients chronically taking opioids (particularly at doses ≥100 mg morphine daily) should be monitored for the early detection of hormonal impairment and low bone mass density

Postoperative pain surveys in Italy from 2006 and 2012. (POPSI and POPSI-2)

OBJECTIVE: Despite established standards, effective treatments, and evidence-based guidelines, postoperative pain control in Italy and other parts of the world remains suboptimal. Pain control has been recognized as a fundamental human right. Effective treatments exist to control postsurgical pain. Inadequate postoperative analgesia may prolong the length of hospital stays and may adversely impact outcomes. MATERIALS AND METHODS: The same multiple-choice survey administered at the SIAARTI National Congress in Perugia in 2006 (n=588) was given at the SIAARTI National Congress in Naples, Italy in 2012 (n=635). The 2012 survey was analysed and compared to the 2006 results. RESULTS: Postoperative pain control in Italy was less than optimal in 2006 and showed no substantial improvements in 2012. Geographical distinctions were evident with certain parts of Italy offering better postoperative pain control than other. Fewer than half of hospitals represented had an active Acute Pain Service (APS) and only about 10% of postsurgical patients were managed according to evidence-based guidelines. For example, elastomeric pumps for continuous IV infusion are commonly used in Italy, although patient-controlled analgesia systems are recommended in the guidelines. The biggest obstacles to optimal postoperative pain control reported by respondents could be categorized as organizational, cultural, and economic. CONCLUSIONS: There is considerable room for improvement in postoperative pain control in Italy, specifically in the areas of clinical education, evidence-based treatments, better equipment, and implementation of active APS departments in more hospitals. Two surveys taken six years apart in Italy reveal, with striking similarity, that there are many unmet needs in postoperative pain control and that Italy still falls below European standards for postoperative pain control

Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Paracetamol (Acetaminophen) When Co-Administered with Intravenous Morphine in Healthy Adult Subjects

Background and Objective Several features favor paracetamol (acetaminophen) administration by the intravenous rather than the oral route in the postoperative setting. This study compared the pharmacokinetics and bioavailability of oral and intravenous paracetamol when given with or without an opioid, morphine. Methods In this randomized, single-blind, parallel, repeat-dose study in healthy adults, subjects received four repeat doses of oral or intravenous 1000 mg paracetamol at 6-h intervals, and morphine infusions (0.125 mg/kg) at the 2nd and 3rd intervals. Comparisons of plasma pharmacokinetic profiles were conducted before, during, and after opioid co-administrations. Results Twenty-two subjects were included in the pharmacokinetic analysis. Observed paracetamol peak concentration (C max) and area under the plasma concentration-time curve over the dosing interval (AUC0–6) were reduced when oral paracetamol was co-administered with morphine (reduced from 11.6 to 7.25 µg/mL and from 31.00 to 25.51 µg·h/mL, respectively), followed by an abruptly increased Cmax and AUC0–6 upon discontinuation of morphine (to 13.5 µg/mL and 52.38 µg·h/mL, respectively). There was also a significantly prolonged mean time to peak plasma concentration (Tmax) after the 4th dose of oral paracetamol (2.84 h) compared to the 1st dose (1.48 h). However, pharmacokinetic parameters of paracetamol were not impacted when intravenous paracetamol was co-administered with morphine. Conclusions Morphine co-administration significantly impacted the pharmacokinetics of oral but not intravenous paracetamol. The abrupt release of accumulated paracetamol at the end of morphine-mediated gastrointestinal inhibition following oral but not intravenous administration of paracetamol suggests that intravenous paracetamol provides a better option for the management of postoperative pain

Tramadol/paracetamol fixed-dose combination in the treatment of moderate to severe pain

Pain is the most common reason patients seek medical attention and pain relief has been put forward as an ethical obligation of clinicians and a fundamental human right. However, pain management is challenging because the pathophysiology of pain is complex and not completely understood. Widely used analgesics such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and paracetamol (acetaminophen) have been associated with adverse events. Adverse event rates are of concern, especially in long-term treatment or at high doses. Paracetamol and NSAIDs are available by prescription, over the counter, and in combination preparations. Patients may be unaware of the risk associated with high dosages or long-term use of paracetamol and NSAIDs. Clinicians should encourage patients to disclose all medications they take in a "do ask, do tell" approach that includes patient education about the risks and benefits of common pain relievers. The ideal pain reliever would have few risks and enhanced analgesic efficacy. Fixed-dose combination analgesics with two or more agents may offer additive or synergistic benefits to treat the multiple mechanisms of pain. Therefore, pain may be effectively treated while toxicity is reduced due to lower doses. One recent fixed-dose combination analgesic product combines tramadol, a centrally acting weak opioid analgesic, with low-dose paracetamol. Evidence-based guidelines recognize the potential value of combination analgesics in specific situations. The current guideline-based paradigm for pain treatment recommends NSAIDs for ongoing use with analgesics such as opioids to manage flares. However, the treatment model should evolve how to use low-dose combination products to manage pain with occasional use of NSAIDs for flares to avoid long-term and high-dose treatment with these analgesics. A next step in pain management guidelines should be targeted therapy when possible, or low-dose combination therapy or both, to achieve maximal efficacy with minimal toxicit

Opioidy i postępowanie w ciężkim bólu przewlekłym u osób starszych: konsensus międzynarodowego panelu ekspertów, ze szczególnym uwzględnieniem sześciu najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej opioidów z III stopnia drabiny analgetycznej według Światowej Organizacji Zdrowia (buprenorfina, fentanyl, hydromorfon, metadon, morfina, oksykodon)

1. Zastosowanie opioidów w bólu nowotworowym. Kryteria wyboru analgetyków w leczeniu bólu u osób starszych obejmują głównie: ogólną skuteczność, ogólny profil działań niepożądanych, początek działania, interakcje lekowe, potencjał uzależniający i kwestie praktyczne, takie jak koszt i dostępność leku, podobnie jak natężenie i rodzaj bólu (nocyceptywny, ostry/przewlekły, itd.). Gradacja ważności kryterium wyboru w procesie podejmowania decyzji może ulec zmianie w dowolnym momencie. W postanowieniach prezentowanego konsensusu uwzględniono piśmiennictwo zawierające dane oparte na faktach (nie zawarto rozszerzonych danych i nie omówiono opioidów o przedłużonym czasie uwalniania stosowanych w bólu przewlekłym). Istnieją różne czynniki decydujące o wyborze przepisywanego leku, obejmujące jego dostępność i koszt, które mogą w pewnym momencie stanowić najważniejszy czynnik decydujący. Przezskórny preparat buprenorfiny jest dostępny, z wyjątkiem Francji, w większości krajów Europy, a szczególnie w tych, gdzie stosowanie opioidów jest powszechne. Dostępność podjęzykowego preparatu buprenorfiny w Europie jest ograniczona do kilku krajów, w tym Niemiec i Belgii. W Stanach Zjednoczonych przeprowadza się obecnie badania nad plastrem opioidowym, a ponieważ istnieją ograniczenia dotyczące dystrybucji preparatu podjęzykowego, jego zastosowanie nie jest rozpowszechnione. Obecnie staje się oczywiste, że piramida wieku uległa odwróceniu. Na całym świecie jest starsza populacja, która w przyszłości będzie wymagała opieki. Tę starszą populację charakteryzują takie oczekiwania od życia, że emeryt nie będzie już osobą, która ogranicza swoją aktywność wynikającą ze stylu życia. Sześćdziesięcioletni i 70-letni przedstawiciele pokolenia baby-boomers (pokolenie, które wyrosło w latach 60. XX w. w okresie wyżu demograficznego i zdołało uzyskać sukces materialny - przyp. tłum.) stali się baby-zoomers (ang. zoom - „skoczyć”, przemieścić się bardzo szybko) i chcą prowadzić życie czynne i aktywne. Są gotowi dokonywać wyborów terapeutycznych ze świadomością, że mogą doświadczać bólu, pod warunkiem polepszenia jakości życia oraz funkcjonowania. Dlatego w przypadku leczenia bólu u osób starszych należy uwzględnić dolegliwości towarzyszące, w tym ból nowotworowy i nienowotworowy, chorobę zwyrodnieniową stawów, reumatoidalne zapalenie stawów i neuralgię popółpaścową oraz stopień samodzielności pacjenta. Opioidy z III stopnia drabiny analgetycznej według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) są podstawą leczenia bólu u pacjentów z chorobą nowotworową, a morfina jest lekiem najczęściej stosowanym od wielu lat. Ogólnie rzecz biorąc, mimo że wiele badań obejmowało mało liczne grupy chorych, istnieją dane o wysokim poziomie wiarygodności (Ib lub IIb), które potwierdzają skuteczne działanie opoidów w chorobach nowotworowych. Na podstawie tych badań wszystkie opioidy uważa się za skuteczne w leczeniu bólu nowotworowego (chociaż składowe bólu nowotworowego są niewrażliwe lub tylko częściowo wrażliwe na opioidy), ale nie ma dobrze zaprojektowanych, ukierunkowanych badań przeprowadzonych w grupie starszych osób chorych na nowotwory. Spośród dwóch dostępnych leków podawanych przezskórnie - fentanylu i buprenorfiny - preparatem częściej badanym jest fentanyl, ale na podstawie opublikowanych danych oba wydają się skuteczne, charakteryzując się niską toksycznością i dobrym profilem tolerancji, szczególnie przy zastosowaniu małych dawek. 2. Zastosowanie opioidów w bólu nienowotworowym. Istnieje coraz więcej danych wskazujących na skuteczność leczenia opioidami bólu nienowotworowego (dane dotyczące leczenia - głównie poziom Ib lub IIb), ale konieczny jest indywidualny dobór dawki i rozważenie odpowiednich profili tolerancji. W tym przypadku również nie przeprowadzono żadnych specyficznych badań wśród osób starszych, ale można założyć, że opioidy okazały się skuteczne w leczeniu bólu nienowotworowego, który często jest objawem chorób typowych dla starszej populacji. Gdy jest niejasne, które leki i które schematy leczenia są lepsze w zakresie utrzymywania skuteczności analgetycznej, powinno się wybrać odpowiedni lek, biorąc pod uwagę kwestie bezpieczeństwa i tolerancji. Medycyna oparta na faktach (EBM, evidence-based medicine), którą włączono do najlepszych wytycznych praktyki klinicznej, powinna być podstawą procesu podejmowania decyzji dotyczących opieki nad chorym; choć w praktyce medycyna jest sztuką, którą realizuje się wtedy, gdy indywidualizuje się opiekę nad pacjentem. Pozwala to na uzyskanie równowagi między EBM a doświadczeniem płynącym z pojedynczych przypadków. Podczas wprowadzania wytycznych do praktyki klinicznej wartość mają zarówno zalecenia oparte na faktach, jak i opinie ekspertów. 3. Zastosowanie opioidów w bólu neuropatycznym. W przeszłości rola opiodów w leczeniu bólu neuropatycznego była przedmiotem dyskusji, ale obecnie coraz szerzej akceptuje się ich zastosowanie. W bólu neuropatycznym często są jednak wymagane większe dawki opioidów niż w bólu nocyceptywnym. Większość danych dotyczących leczenia ma poziom II lub III i sugeruje, że wcześniejsze dołączenie opioidów może być korzystne. Buprenorfina wykazuje wyjątkowo korzystne działanie w łagodzeniu objawów bólu neuropatycznego, co uważa się za wynik jej specyficznego profilu farmakologicznego. 4. Zastosowanie opioidów u starszych pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby i nerek. U osób starszych często występuje upośledzenie funkcji narządów wydalniczych, a szczególnie nerek. U pacjentów starszych oraz z niewydolnością nerek w przypadku stosowania wszystkich opioidów (poza buprenorfiną) okres półtrwania aktywnej postaci leku oraz jego metabolitów jest wydłużony. Dlatego zaleca się, aby - z wyjątkiem buprenorfiny - zmniejszać dawki, wydłużać czas między dawkami i monitorować klirens kreatyniny. W związku z tym buprenorfina wydaje się lekiem z wyboru w przypadku leczenia opioidami u osób starszych. 5. Opioidy i depresja oddechowa. Depresja oddechowa jest istotnym zagrożeniem terapii opioidami u pacjentów z towarzyszącą chorobą płuc lub przyjmujących równocześnie leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (CNS, central nervous system) związane z hipowentylacją. Nie wszystkie opioidy charakteryzują się takim samym depresyjnym wpływem na układ oddechowy. Buprenorfina jest jedynym opioidem wykazującym efekt pułapowy w przypadku depresji oddechowej podczas stosowania bez towarzyszących innych leków wpływających depresyjnie na CNS. W trakcie leczenia chorych obciążonych ryzykiem wystąpienia problemów oddechowych powinno się brać pod uwagę różne cechy opioidów w zakresie działania na układ oddechowy, dlatego należy zachować ostrożność przy dawkowaniu tych leków. 6. Opioidy i immunosupresja. Wiek wiąże się ze stopniowym pogorszeniem sprawności układu immunologicznego - immunostarzeniem, które powoduje zwiększoną zachorowalność i umieralność na choroby zakaźne, choroby autoimmunologiczne i nowotwory oraz obniżoną skuteczność immunoterapii, takiej jak szczepienia. Nie poznano do końca istotności klinicznej immunosupresyjnego wpływu opioidów u osób starszych, choć także sam ból może powodować immunosupresję. Stosując w tym przypadku opioidy, można osiągnąć odpowiedni efekt przeciwbólowy bez znaczących działań niepożądanych. U osób starszych powinno się jednak stosować opioidy o minimalnym działaniu immunosupresyjnym. Immunosupresyjne działanie większości tych leków jest słabo opisane i stanowi to jedną z trudności przy ocenianiu rzeczywistego zakresu działania opioidów, ale istnieją przesłanki przemawiające za tym, że większe dawki opioidów korelują z silniejszym działaniem immunosupresyjnym. Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne, choć bardzo ograniczone, dane z prac przedklinicznych czy klinicznych, można zalecać stosowanie buprenorfiny, nie należy natomiast zalecać morfiny czy fentanylu. 7. Profile bezpieczeństwa i tolerancji opioidów. Profil działań niepożądanych poszczególnych opioidów jest różny. Ponieważ konsekwencje działań niepożądanych u osób starszych mogą być poważne, należy stosować środki o dobrym profilu tolerancji (szczególnie w odniesieniu do działania na CNS i układ pokarmowy ) i takie, które są możliwie najbezpieczniejsze w przypadku przedawkowania, zwłaszcza w zakresie wpływu na układ oddechowy. Stopniowe ustalanie dawki pozwala na zmniejszenie częstości typowych działań niepożądanych pojawiających się na początku leczenia, takich jak nudności i wymioty. Stosowanie postaci leków o przedłużonym uwalnianiu, obejmujące preparaty przezskórne, powoduje poprawę stopnia przestrzegania zaleceń

Intra-operative MRI facilitates tumour resection during trans-sphenoidal surgery for pituitary adenomas

Background During trans-sphenoidal microsurgical resection of pituitary adenomas, the extent of resection may be difficult to assess, especially when extensive suprasellar and parasellar growth has occurred. In this prospective study, we investigated whether intra-operative magnetic resonance imaging (iMRI) can facilitate tumour resection. Methods Twenty patients with macroadenomas, (16 non-functioning, three growth-hormone secreting and one pharmaco-resistant prolactinoma) were selected for surgery in the iMRI. The mean tumour diameter was 27 mm (range 11–41). The mean parasellar grade, according to the Knosp classification, was 2.3. Pre-operative coronal and sagittal T1-weighted and T2-weighted images were obtained. The trans-sphenoidal tumour resection was performed at the edge of the tunnel of a Signa SP 0.5-Tesla MRI. The surgeon aimed at a radical tumour resection that was followed by a peri-operative MRI scan. When a residual tumour was visualised and deemed resectable, an extended resection was performed, followed by another MRI scan. This procedure was repeated until the imaging results were satisfactory. In all patients, we were able to obtain images to assess the extent of resection and to classify the resection as either total or subtotal. Results After primary resection, eight out of 20 cases were classified as total resections. A second resection was performed in 11 of 12 cases classified as subtotal resections, and in four of these, total resection was achieved. A third resection was performed in three of the remaining seven cases with subtotal resections, but we did not achieve total resection in any of these cases. Therefore, the use of iMRI increased the number of patients with total resection from 8/20 (40%) to 12/20 (60%). The only observed complication was a transient spinal fluid leakage. Conclusion Intra-operative MRI during trans-sphenoidal microsurgery is useful in selected patients for a safe and more complete resection. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited