Effects of cannabinoid drugs on the deficit of prepulse inhibition of startle in an animal model of schizophrenia: the SHR strain

Clinical and neurobiological findings suggest that the cannabinoids and the endocannabinoid system may be implicated in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. We described that the spontaneously hypertensive rats (SHR) strain presents a schizophrenia behavioral phenotype that is specifically attenuated by antipsychotic drugs, and potentiated by proschizophrenia manipulations. Based on these findings, we have suggested this strain as an animal model of schizophrenia. the aim of this study was to evaluate the effects of cannabinoid drugs on the deficit of prepulse inhibition (PPI) of startle, the main paradigm used to study sensorimotor gating impairment related to schizophrenia, presented by the SHR strain. the following drugs were used: (1) WIN55212,2 (cannabinoid agonist), (2) rimonabant (CB1 antagonist), (3) AM404 (anandamide uptake inhibitor), and (4) cannabidiol (CBD; indirect CB1/CB2 receptor antagonist, among other effects). VVistar rats (VVRs) and SHRs were treated with vehicle (VEH) or different doses of WIN55212 (0.3, 1, or 3 mg/kg), rimonabant (0.75, 1.5, or 3 mg/kg), AM404 (1, 5, or 10 mg/kg), or CBD (15, 30, or 60 mg/kg). VEH-treated SHRs showed a decreased PPI when compared to VVRs. This PPI deficit was reversed by 1 mg/kg WIN and 30 mg/kg CBD. Conversely, 0.75 mg/kg rimonabant decreased PPI in SHR strain, whereas AM404 did not modify it. Our results reinforce the role of the endocannabinoid system in the sensorimotor gating impairment related to schizophrenia, and point to cannabinoid drugs as potential therapeutic strategies.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Universidade Federal de São Paulo, Dept Pharmacol, BR-04039032 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Psychiat, Lab Interdisciplinar Neurociencias Clin, BR-04039032 São Paulo, BrazilUniv São Paulo, Dept Neurosci & Behav, BR-14049 Ribeirao Preto, BrazilNatl Council Sci & Technol Dev, Natl Inst Sci & Technol Translat Med, Ribeirao Preto, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Pharmacol, BR-04039032 São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Psychiat, Lab Interdisciplinar Neurociencias Clin, BR-04039032 São Paulo, BrazilFAPESP: FAPESP - 2010/07994-3Web of Scienc

Cannabidiol exhibits anxiolytic but not antipsychotic property evaluated in the social interaction test

Cannabidiol (CBD), a non-psychotomimetic compound of the Cannabis sativa, has been reported to have central therapeutic actions, such as antipsychotic and anxiolytic effects. We have recently reported that Spontaneously Hypertensive Rats (SHRs) present a deficit in social interaction that is ameliorated by atypical antipsychotics. in addition, SHRs present a hyperlocomotion that is reverted by typical and atypical antipsychotics, suggesting that this strain could be useful to study negative symptoms (modeled by a decrease in social interaction) and positive symptoms (modeled by hyperlocomotion) of schizophrenia as well as the effects of potential antipsychotics drugs. At the same time, an increase in social interaction in control animals similar to that induced by benzodiazepines is used to screen potential anxiolytic drugs. the aim of this study was to investigate the effects of CBD on social interaction presented by control animals (Wistar) and SHRs. the lowest dose of CBD (1 mg/kg) increased passive and total social interaction of Wistar rats. However, the hyperlocomotion and the deficit in social interaction displayed by SHRs were not altered by any dose of CBD. Our results do not support an antipsychotic property of cannabidiol on symptoms-like behaviors in SHRs but reinforce the anxiolytic profile of this compound in control rats. (C) 2012 Elsevier Inc. All rights reserved.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Universidade Federal de São Paulo, Dept Farmacol, UNIFESP, São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, UNIFESP, Lab Interdisciplinar Neurociencias Clin, São Paulo, BrazilUniv São Paulo, Dept Neurociencias & Ciencias Comportamento, BR-14049 Ribeirao Preto, BrazilInst Nacl Ciencia & Tecnol Translac Med, INCT TM, CNPq, Ribeirao Preto, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Farmacol, UNIFESP, São Paulo, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, UNIFESP, Lab Interdisciplinar Neurociencias Clin, São Paulo, BrazilFAPESP: FAPESP - 2010/07994-3Web of Scienc

Cannabidiol Prevents Motor and Cognitive Impairments Induced by Reserpine in Rats

Cannabidiol (CBD) is a non-psychotomimetic compound from Cannabis sativa that presents antipsychotic, anxiolytic, anti-inflammatory, and neuroprotective effects. In Parkinson's disease patients, CBD is able to attenuate the psychotic symptoms induced by L-DOPA and to improve quality of life. Repeated administration of reserpine in rodents induces motor impairments that are accompanied by cognitive deficits, and has been applied to model both tardive dyskinesia and Parkinson's disease. The present study investigated whether CBD administration would attenuate reserpine-induced motor and cognitive impairments in rats. Male Wistar rats received four injections of CBD (0.5 or 5 mg/kg) or vehicle (days 2-5). On days 3 and 5, animals received also one injection of 1 mg/kg reserpine or vehicle. Locomotor activity, vacuous chewing movements, and catalepsy were assessed from day 1 to day 7. On days 8 and 9, we evaluated animals' performance on the plus-maze discriminative avoidance task, for learning/memory assessment. CBD (0.5 and 5 mg/kg) attenuated the increase in catalepsy behavior and in oral movements - but not the decrease in locomotion induced by reserpine. CBD (0.5 mg/kg) also ameliorated the reserpine-induced memory deficit in the discriminative avoidance task. Our data show that CBD is able to attenuate motor and cognitive impairments induced by reserpine, suggesting the use of this compound in the pharmacotherapy of Parkinson's disease and tardive dyskinesia.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)Univ Fed Sao Paulo, Dept Psychiat, Interdisciplinary Lab Clin Neurosci, Sao Paulo, BrazilUniv Fed Sao Paulo, Dept Pharmacol, Sao Paulo, BrazilUniv Fed Sao Paulo, Dept Psychobiol, Sao Paulo, BrazilUniv Sao Paulo, Dept Neurosci & Behav, Ribeirao Preto, BrazilNatl Council Sci & Technol Dev, Natl Inst Translat Med, Ribeirao Preto, BrazilInterdisciplinary Laboratory of Clinical Neurosciences, Department of Psychiatry, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, BrazilDepartment of Pharmacology, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, BrazilDepartment of Psychobiology, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, BrazilFAPESP: 2010/07994-3FAPESP: 2015/03354-3CNPq/MS/SCTIE/DECIT: 26/2014CNPq/MS/SCTIE/DECIT: 466805/2014-4Web of Scienc

Análise dos possíveis efeitos preventivos do canabidiol em um modelo animal de esquizofrenia: a ativação imune pela administração de poly i:c

Introdução: A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico de alta prevalência cujo tratamento farmacológico está associado a efeitos colaterais importantes e a altas taxas de refratariedade. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e preventivas é, portanto, essencial. Recentemente, verificamos que o tratamento com canabidiol dos 30 aos 60 dias pós-natal previne o aparecimento de alterações comportamentais que modelam sintomas positivos e cognitivos da esquizofrenia no modelo da linhagem SHR. Esses dados sugerem a aplicação do canabidiol na prevenção deste transtorno. Objetivo: Padronizar o modelo de esquizofrenia da ativação imune pela administração de ácido poliinosínico-policiticílico (poly I:C) e verificar os efeitos preventivos do tratamento com canabidiol (dos dias 30 aos 60 pós-natal) neste modelo. Métodos: Nos experimentos 1, 2, 3 e 5, o poly I:C foi administrado no período pré-natal ? camundongas da linhagem C57Bl/6J foram tratadas com veículo ou poly I:C durante a gestação. As doses de poly I:C utilizadas, a via de administração e o período de gestação em que a administração aconteceu variaram ao longo dos experimentos: 2,5, 5 ou 10 mg/kg de poly I:C, no dia de gestação (GD) 9 por via intravenosa (experimentos 1 e 5); 20 mg/kg de poly I:C nos GDs 11, 12 e 13 por via intraperitoneal (experimento 2); 10 mg/kg de poly I:C nos GDs 9 e 17 por via intravenosa (experimento 3). No experimento 4, o poly I:C foi administrado em camundongos C57Bl/6J no período neonatal (dias 4-6 pós-natal), na dose de 5 mg/kg, por via intraperitoneal. Nos experimentos 4 e 5, avaliou-se também o efeito preventivo do tratamento com canabidiol (doses de 0,5 ou 1 mg/kg) durante a peri-adolescência (dias 30 aos 60 pós-natal). Em todos os experimentos, ao completarem três meses os animais machos foram submetidos às seguintes avaliações comportamentais: locomoção, interação social, alternação espontânea, reconhecimento de objetos, inibição pré-pulso, medo condicionado ao contexto e sensibilidade a psicoestimulantes. Resultados: O protocolo utilizado no experimento 1 induziu, na prole, hiperlocomoção e déficit de interação social ? alterações comportamentais que modelam, respectivamente, os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. A hiperlocomoção desse modelo é prevenida pelo tratamento com canabidiol (1 mg/kg) dos dias 30 aos 60 pós-natal (experimento 5). Os protocolos utilizados nos experimentos 2, 3 e 4 não induziram alterações comportamentais necessárias para a caracterização de um modelo animal de esquizofrenia. Conclusão: Os resultados indicam que modelo desenvolvido no experimento 1 pode ser utilizado no estudo dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, e reforçam o potencial preventivo do canabidiol com relação aos sintomas positivos.Dados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2013 a 2016

Avaliação dos efeitos preventivos do canabidiol e caracterização de um traço latente relacionado à esquizofrenia na linhagem SHR

Introdução: A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico associado a altos custos pessoais e sociais. O tratamento farmacológico da esquizofrenia apresenta altas taxas de refratariedade e promove efeitos adversos significativos. Nesse contexto, tem-se buscado estratégias preventivas para esse transtorno. Em trabalhos anteriores, verificamos que o tratamento com canabidiol (CBD), na dose de 0,5 mg/kg, durante a peri-adolescência (30 aos 60 dias pós-natal) previne a manifestação de alterações comportamentais em um modelo animal de esquizofrenia, a linhagem de ratos espontaneamente hipertensos (SHR). No entanto, não se sabe quais os mecanismos moleculares responsáveis por esse efeito preventivo benéfico. Objetivo: Avaliar os efeitos de um tratamento com CBD durante a peri-adolescência sobre as concentrações centrais de monoaminas e BDNF, no modelo da linhagem SHR. Métodos: Ratos machos das linhagens SHR e Wistar (linhagem controle) foram tratados com 0,5 mg/kg de CBD o veículo, por via intraperitoneal, dos 30 aos 60 dias (n = 6-7/ grupo). As concentrações de BDNF e monoaminas foram dosadas por ELISA e HPLC, respectivamente, aos 61 e aos 90 dias de vida. Essa quantificação foi realizada em três regiões relevantes para a fisiopatologia da esquizofrenia: o córtex pré-frontal, o estriado e o hipocampo. Resultados: O tratamento com CBD aumentou as concentrações de BDNF no estriado e as reduziu no hipocampo em animais de 61 dias de ambas as linhagens. O CBD também promoveu, aos 61 dias, diminuição das concentrações de serotonina e aumento do turnover desse neurotransmissor (razão entre as concentrações de 5-HIAA e serotonina) no córtex pré-frontal. Aos 90 dias, os animais tratados com CBD apresentaram aumento das concentrações pré-frontais de 5-HIAA. Conclusão: O efeito preventivo benéfico do CBD pode estar relacionado às modificações promovidas por esse composto sobre as concentrações de BDNF na peri-adolescência, bem como por uma modulação das concentrações pré-frontais de serotonina e seus metabólitos, a qual se estende até pelo menos um mês após o término do tratamento.Introdução: Na contramão da análise dos sintomas psiquiátricos na clínica, estudos em modelos animais focam em modelos estatísticos univariados, com cada alteração comportamental e/ou neuroquímica sendo avaliada isoladamente. Esse método de análise, ainda que seja de extrema relevância, pode levar o pesquisador a ignorar efeitos multivariados significativos. Além disso, em estudos pré-clínicos de transtornos psiquiátricos assumimos que há, subjacente ao modelo, uma variável não-observável que é responsável pelo conjunto de alterações comportamentais detectadas. Essas variáveis não-observáveis podem ser denominadas variáveis ou fatores latentes. As técnicas de análise de dados comumente empregadas não permitem extrair e analisar variáveis latentes. Objetivo: Analisar se há uma única variável latente subjacente às alterações comportamentais observadas no modelo de esquizofrenia da linhagem SHR. Caso exista, verificar se essa variável latente está associada a um parâmetro biológico, o uso estriatal de dopamina. Métodos: A técnica de análise fatorial confirmatória foi utilizada para obter uma variável latente (denominada SLT) a partir de cinco variáveis observáveis comportamentais: tempo de interação social, atividade locomotora, quantidade de levantamentos, tempo de congelamento na tarefa de condicionamento de medo ao contexto e porcentagem de inibição na tarefa de inibição pré-pulso (PPI). Foram utilizados dados obtidos de ratos SHR e Wistar. Modelos subsequentes foram utilizados para verificar se as linhagens diferiam quanto aos valores de SLT e se esse fator latente estaria correlacionado às concentrações estriatais de dopamina. Resultados: Há uma única variável latente (SLT) subjacente às cinco variáveis comportamentais investigadas, a qual se comporta como um contínuo. Ratos SHR apresentam valores de SLT superiores aos de ratos Wistar. O turnover estriatal de dopamina correlaciona-se positivamente ao SLT na linhagem SHR e negativamente na Wistar. Conclusão: Há uma única variável latente subjacente aos comportamentos usados para investigar a esquizofrenia no modelo da linhagem SHR. Essa variável está correlacionada a uma medida biológica. Esses dados indicam que análises estatísticas como essa podem trazer informações relevantes em estudos pré-clínicos de transtornos psiquiátricos.Background: Schizophrenia is a psychiatric disorder associated with high social and economic costs. The pharmacotherapy of schizophrenia is linked to significant side effects and high rates of treatment resistance. In this scenario, research has been focusing on developing preventive strategies for this disorder. In previous works, we have shown that treatment with cannabidiol (CBD) 0,5 mg/kg during peri-adolescence (from 30 to 60 post-natal day) prevents the emergence of behavioral abnormalities in an animal model of schizophrenia, the Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) strain. The molecular mechanisms by which CBD exerts this beneficial effect, however, remain unknown. Aim: To evaluate the neurochemical effects of preventive treatment with cannabidiol (CBD) in the SHR model on brain levels of BDNF and monoamines. Methods: Male SHRs and Wistar rats (control strain) were treated with CBD 0.5 mg/kg or vehicle, administered intraperitoneally, from 30 to 60 post-natal day (PND) (n = 6-7/ group). The levels of BDNF and monoamines were analyzed in three brain regions linked to the pathophysiology of schizophrenia: prefrontal cortex, striatum, and hippocampus. BDNF and monoamines were quantified by ELISA and HPLC, respectively, on PND 61 and 90. Results: Treatment with CBD increased and decreased BDNF levels in striatum and hippocampus, respectively, in both strains on PND 61. Concerning monoamines, on PND 61, CBD decreased the levels of serotonin and increased serotonin turnover (ratio between 5-HIAA and serotonin) in the prefrontal cortex. On PND 90, treatment with CBD increased pre-frontal levels of 5-HIAA. Conclusion: The therapeutical preventive effect of CBD might be mediated by the CBD-induced modulation of the central levels of BDNF and serotonin on peri-adolescence. It is worth noting that the alterations on serotoninergic neurotransmission promoted by CBD last until animals’ adulthood.Background: Contrary to the evaluation of psychiatric symptoms in the clinic, studies with animal models almost exclusively employ univariate statistical models, in which each behavioral and/ or neurochemical data are analyzed separately. Although extreme relevant, significant multivariate effects may be ignored when only univariate analyzes are used. Besides, preclinical studies of psychiatric disorders usually assume that the behavioral abnormalities displayed by the model are caused by a non-observable variable. These non-observable variables are named latent variables/ factors. The statistical analyzes techniques commonly employed in preclinical studies do not deal with latent factors. Aim: To investigate the existence of a single latent factor underlying the behavioral abnormalities displayed by the SHR strain, an animal model of schizophrenia. We also evaluated whether the latent trait would be associated with a biological parameter, the striatal dopamine turnover. Methods: Confirmatory factor analysis was employed to extract one latent variable (named SLT) from five behavioral observable variables: time spent in social interaction, locomotor activity, rearing behavior, freezing time in contextual fear conditioning task, and percentage of inhibition in the prepulse inhibition of startle task (PPI). Data from Wistar and SHRs were used. Subsequent models were used to investigate whether the SLT values would differ between the strains and to analyze the correlation between SLT and dopamine turnover. Results: There is a single and continuum latent variable (SLT) underlying the five behavioral measures. SHRs display higher SLT values, when compared to Wistar rats. Dopamine striatal turnover is correlated with SLT in a differential manner in SHRs and Wistars. Conclusion: A single latent variable underlies the behaviors used to study schizophrenia in the SHR model. This latent variable is correlated with a biological parameter. Our data indicate that statistical analysis such as confirmatory factor analysis might generate information useful for preclinical studies of psychiatric disorders.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq

Cannabidiol, among other cannabinoid drugs, modulates prepulse inhibition of startle in the SHR animal model: implications for schizophrenia pharmacotherapy

Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that involves positive, negative and cognitive symptoms. Prepulse inhibition of startle reflex (PPI) is a paradigm that assesses the sensorimotor gating functioning and is impaired in schizophrenia patients as well as in animal models of this disorder. Recent data point to the participation of the endocannabinoid system in the pathophysiology and pharmacotherapy of schizophrenia. Here, we focus on the effects of cannabinoid drugs on the PPI deficit of animal models of schizophrenia, with greater focus on the SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) strain, and on the future prospects resulting from these findings