Course of neuromyelitis optica during inadvertent pregnancy in a patient treated with rituximab

In neuromyelitis optica (NMO), the monoclonal B-cell antibody rituximab is a therapeutic option. Little is known about the course of NMO and the safety of rituximab during pregnancy. In this study, we report the clinical course of a patient with NMO after application of rituximab 1 week before inadvertent conception. Mother and child did not experience any adverse event, and the postpartum development of the baby was completely normal up to 15 months. Clinical course of NMO was stable during the entire pregnancy. This case illustrates a favorable outcome in a pregnant NMO patient and her child after therapy with rituximab

Progressive lakunäre Schlaganfälle

Trotz des kleinen Läsionsvolumens lakunärer Schlaganfälle ist die Progression neurologischer Defizite bei diesem durch Mikroangiopathie verursachten Schlaganfall-Subtyp ein häufiges Problem in der klinischen Praxis. Ziel dieser prospektiven klinischen Studie war, die Häufigkeit, den zeitlichen Verlauf, mögliche zugrunde liegende Pathomechanismen sowie die Prognose der klinisch-neurologischen Verschlechterung bei lakunären Schlaganfällen zu untersuchen. Es wurden 46 Patienten mit akutem lakunärem Syndrom innerhalb von 12 Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptome in die Studie eingeschlossen. Die Beurteilung des Schweregrads der neurologischen Ausfälle erfolgte anhand der National Institutes of Health Stroke Skala (NIHSS) täglich an den ersten drei Tagen nach Beginn der Symptomatik sowie bei Entlassung. Für die Evaluation der Prognose wurde der Barthel Index bei Entlassung und telefonisch nach 90 Tagen erhoben. Die Progression der neurologischen Symptomatik wurde als Verschlechterung um ≥ 1 Punkt im NIHSS im Bereich der motorischen Funktionen definiert. Die Patienten mit progredienten und nicht-progredienten lakunären Schlaganfällen wurden hinsichtlich demographischer Daten, Vorerkrankungen, Vormedikation, der Häufigkeit der lakunären Syndrome, der Lokalisation der lakunären Läsionen, des zeitlichen Verlaufs der klinischen Progression, des NIHSS und Barthel Index sowie hinsichtlich Entzündungsparametern (Leukozyten, Körpertemperatur, C-reaktives Protein, Fibrinogen), Gerinnungsparametern (D-Dimer, von Willebrand Faktor, PTT), der Glutamatplasmakonzentration, des Blutzuckers und Blutdrucks miteinander verglichen. Diese prospektive klinische Studie zeigte, dass ungefähr ein Viertel (23,9%) der Patienten mit lakunärem Schlaganfall eine frühe klinische Verschlechterung innerhalb der ersten 72 Stunden, 81,8% davon sogar innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Symptomatik erfahren. Bei Aufnahme bestand kein signifikanter Unterschied im Schweregrad der neurologischen Ausfälle –quantitativ erfasst durch den NIHSS- zwischen den Patienten mit progredientem und nicht-progredientem Verlauf. 24 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls bis hin zur Entlassung war der NIHSS-Score bei den Patienten mit progredienten lakunären Schlaganfällen signifikant höher als bei den Patienten mit stabilem Verlauf. Die Patienten mit progredientem Verlauf hatten eine deutlich schlechtere Langzeitprognose als die Patienten, die sich in der Frühphase stabilisierten oder sogar verbesserten. Lakunäre Schlaganfälle mit progredientem Verlauf waren signifikant häufiger im Bereich der Capsula interna lokalisiert. Die frühe Progression war signifikant mit einer höheren Leukozytenzahl, einer höheren Körpertemperatur und einer höheren Fibrinogenplasmakonzentration bei Aufnahme assoziiert. Diese Ergebnisse sprechen für eine Rolle der Akuten-Phase-Reaktion bei der Progression des lakunären Schlaganfalls. Die Parameter der Akuten-Phase-Reaktion, die reaktiv auf die cerebrale Ischämie erhöht sind, können über komplexe Pathomechanismen den ischämischen Schaden verstärken und somit zur klinischen Progression führen. Die Ergebnisse lassen die Leukozytenzahl, die Körpertemperatur und die Fibrinogenplasmakonzentration bei Aufnahme als Prädiktoren für eine frühe klinische Verschlechterung beim lakunären Schlaganfall vermuten. Für den Blutzucker fanden sich erst am Tag 3 nach Beginn des Schlaganfalls signifikant höhere Werte bei den Patienten mit progredientem Verlauf im Vergleich zu den Patienten mit nicht-progredienten lakunären Schlaganfällen, so dass dies eher als Folge der klinischen Verschlechterung zu interpretieren ist. Bezüglich der demographischen Faktoren, der Häufigkeit der lakunären Syndrome, der Gerinnungsparameter (D-Dimer, vWF, PTT), der Glutamatplasmakonzentration und des Blutdrucks wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit progredienten und nicht-progredienten lakunären Schlaganfällen gefunden. Die Aussagekraft dieser Analyse ist durch die kleine Fallzahl mit 46 Patienten eingeschränkt. Weiterführende statistische Berechnungen des positiv prädiktiven Werts der signifikanten Faktoren, insbesondere eine Regressionsanalyse konnten daher nicht durchgeführt werden. Die Ergebnisse sind somit zur Hypothesengenerierung geeignet, um weitere klinische Studien mit größeren Patientenzahlen anzustoßen, die die Rolle der Akuten-Phase-Reaktion bei der Progression des lakunären Schlaganfalls bestätigen und zur Entwicklung therapeutischer, z.B. antiinflammatorischer Strategien zur Verhinderung der frühen Progression beim lakunären Schlaganfall beitragen sollen

Etablierung eines Tiermodells für paraneoplastische neurologische Erkrankungen

Bislang ist die Pathogenese paraneoplastischer neurologischer Erkrankungen des zentralen Nervensystems nicht vollständig geklärt. Insgesamt mehreren sich jedoch die Hinweise auf einen zu Grunde liegenden Autoimmmunprozess. Nicht zuletzt die Entdeckung onkoneuronaler Antikörper in Blut und Liquor betroffener Patienten lässt vermuten, dass diese Autoantigene im Rahmen des Krankheitsprozesses angegriffen werden. Bislang gibt es jedoch keinen Beweis für die vielfach favourisierte Autoimmunhypothese, nicht zuletzt ist es bisher wiederholt nicht gelungen die Erkrankung im Tiermodell zu reproduzieren. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass der adoptive Transfer spezifisch gegen die onkoneuronalen Proteine Pnma1 und rYo gerichteten CD4+ Th1 T-Zellen in der Lage ist, in der DA-Ratte eine Enzephalomyelitis zu induzieren. Dazu wurden zunächst die korrespondierenden, bis dahin noch nicht bekannten Ratten-Antigene rPnma1 und rYo kloniert. Verglichen mit ihrem humanen Korrelat zeigte sich auf Aminosäureebene eine Übereinstimmung von .93,8% für das PNMA1 und 85,7% für das Yo Protein. Nach Immunisierung weiblicher Ratten mit dem entsprechenden Antigen wurden aus den drainierenden Lymphknoten ex vivo in vitro spezifische CD4+ TH1 T-Zelllinien gegen diese Proteine generiert. Es konnte schließlich gezeigt werden, dass der Transfer dieser Zellen in naiven Empfängertieren eine Enzephalitis induzieren kann, die nach histopathologischen und lokalisatorischen Kriterien der humanen Erkrankung sehr ähnlich ist. Diese bestand insbesondere aus perivaskulär, teilweise auch parenchymal lokalisierten T-Zellen und Makrophagen und war assoziiert mit Pnma1 vor allem im Mes- und Dienzephalon, assoziiert mit rYo vor allem im Kleinhirn lokalisiert. Ebenso wie es bei der mit anti- Ma oder anti-Yo assoziierten humanen Erkrankung keine Geschlechtsbevorzugung gibt, liess sich die Pnma1-assoziierte Enzephalitis in männlichen und weibliche DA-Ratten induzieren. Die alleinige Immunisierung mit Protein resultierte zwar in hohen Antikörper-Spiegeln, jedoch lediglich mit minimalen histopathologischen Veränderungen assoziiert. Die Induktion entzündlicher ZNS-Veränderung nach Transfer rPnma1- bzw. rYo-spezifischer T-Zellen konnte erstmals zeigen, dass eine Autoimmunreaktion gegen ein neuronales Antigen pathogen sein kann und sützt damit die Autoimmun- und T-Zell-Hypothese bei der Pathogenese dieser Erkrankungen

Fingolimod (FTY-720) is Capable of Reversing Tumor Necrosis Factor Induced Decreases in Cochlear Blood Flow

Hypothesis: The potential of Fingolimod (FTY-720), a sphingosine-1-phosphate analogue, to revoke the changes in cochlear blood flow induced by tumor necrosis factor (TNF) was investigated. Background: Impairment of cochlear blood flow has often been considered as the common final pathway of various inner ear pathologies. TNF, an ubiquitous cytokine, plays a major role in these pathologies, reducing cochlear blood flow via sphingosine-1-phosphate-signaling. Methods: Fifteen Dunkin-Hartley guinea pigs were randomly assigned to one of three groups (placebo/placebo, TNF/placebo, TNF/FTY-720). Cochlear microcirculation was quantified over 60 minutes by in vivo fluorescence microscopy before and after topical application of placebo or TNF (5 ng/ml) and after subsequent application of placebo or FTY-720 (200 mu g/ml). Results: Treatment with TNF led to a significant decrease of cochlear blood flow. Following this, application of placebo caused no significant changes while application of FTY-720 caused a significant rise in cochlear blood flow. Conclusions: FTY-720 is capable of reversing changes in cochlear blood flow induced by application of TNF. This makes FTY-720 a valid candidate for potential treatment of numerous inner ear pathologies

Impact Of Autologous Mesenchymal Stem Cell Infusion On Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: A Pilot 2-Year Observational Study

Aims: We evaluate safety and efficacy of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) as a potential treatment for neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD). Methods: Fifteen patients with NMOSD were recruited. All patients received a single intravenous infusion of 1.0 × 10 8 autologous MSC within 3–4 generations derived from bone marrow. The primary endpoints of the study were efficacy as reflected by reduction in annualized relapse rates (ARRs) and inflammatory lesions observed by MRI. Results: At 12 months after MSC infusion, the mean ARR was reduced (1.1 vs. 0.3, P = 0.002), and the T2 or gadolinium-enhancing T1 lesions decreased in the optic nerve and spinal cord. Disability in these patients was reduced (EDSS, 4.3 vs. 4.9, P = 0.021; visual acuity, 0.4 vs. 0.5, P = 0.007). The patients had an increase in retinal nerve fiber layer thickness, optic nerve diameters and upper cervical cord area. We did not identify any serious MSC-related adverse events. At 24 months of MSC infusion, of 15 patients, 13 patients (87%) remained relapse-free, the mean ARR decreased to 0.1; the disability of 6 patients (40%) was improved, and the mean EDSS decreased to 4.0. Conclusions: This pilot trial demonstrates that MSC infusion is safe, reduces the relapse frequency, and mitigates neurological disability with neural structures in the optic nerve and spinal cord recover in patients with NMOSD. The beneficial effect of MSC infusion on NMOSD was maintained, at least to some degree, throughout a 2-year observational period

Treatment of neuromyelitis optica: state-of-the-art and emerging therapies.

Neuromyelitis optica (NMO) is an autoimmune disease of the CNS that is characterized by inflammatory demyelinating lesions in the spinal cord and optic nerve, potentially leading to paralysis and blindness. NMO can usually be distinguished from multiple sclerosis (MS) on the basis of seropositivity for IgG antibodies against the astrocytic water channel aquaporin-4 (AQP4). Differentiation from MS is crucial, because some MS treatments can exacerbate NMO. NMO pathogenesis involves AQP4-IgG antibody binding to astrocytic AQP4, which causes complement-dependent cytotoxicity and secondary inflammation with granulocyte and macrophage infiltration, blood-brain barrier disruption and oligodendrocyte injury. Current NMO treatments include general immunosuppressive agents, B-cell depletion, and plasma exchange. Therapeutic strategies targeting complement proteins, the IL-6 receptor, neutrophils, eosinophils and CD19--all initially developed for other indications--are under clinical evaluation for repurposing for NMO. Therapies in the preclinical phase include AQP4-blocking antibodies and AQP4-IgG enzymatic inactivation. Additional, albeit currently theoretical, treatment options include reduction of AQP4 expression, disruption of AQP4 orthogonal arrays, enhancement of complement inhibitor expression, restoration of the blood-brain barrier, and induction of immune tolerance. Despite the many therapeutic options in NMO, no controlled clinical trials in patients with this condition have been conducted to date

Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients

BACKGROUND: The diagnostic and pathophysiological relevance of antibodies to aquaporin-4 (AQP4-Ab) in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) has been intensively studied. However, little is known so far about the clinical impact of AQP4-Ab seropositivity. OBJECTIVE: To analyse systematically the clinical and paraclinical features associated with NMO spectrum disorders in Caucasians in a stratified fashion according to the patients' AQP4-Ab serostatus. METHODS: Retrospective study of 175 Caucasian patients (AQP4-Ab positive in 78.3%). RESULTS: Seropositive patients were found to be predominantly female (p 1 myelitis attacks in the first year were identified as possible predictors of a worse outcome. CONCLUSION: This study provides an overview of the clinical and paraclinical features of NMOSD in Caucasians and demonstrates a number of distinct disease characteristics in seropositive and seronegative patients