Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson's disease pathogenesis

Brain tyrosinase; Neuromelanin production; Parkinson’sTirosinasa cerebral; Producció de neuromelanina; ParkinsonTirosinasa cerebral; Producción de neuromelanina; ParkinsonIn Parkinson's disease (PD) there is a selective degeneration of neuromelanin-containing neurons, especially substantia nigra dopaminergic neurons. In humans, neuromelanin accumulates with age, the latter being the main risk factor for PD. The contribution of neuromelanin to PD pathogenesis remains unknown because, unlike humans, common laboratory animals lack neuromelanin. Synthesis of peripheral melanins is mediated by tyrosinase, an enzyme also present at low levels in the brain. Here we report that overexpression of human tyrosinase in rat substantia nigra results in age-dependent production of human-like neuromelanin within nigral dopaminergic neurons, up to levels reached in elderly humans. In these animals, intracellular neuromelanin accumulation above a specific threshold is associated to an age-dependent PD phenotype, including hypokinesia, Lewy body-like formation and nigrostriatal neurodegeneration. Enhancing lysosomal proteostasis reduces intracellular neuromelanin and prevents neurodegeneration in tyrosinase-overexpressing animals. Our results suggest that intracellular neuromelanin levels may set the threshold for the initiation of PD

Neuropathological and molecular alterations in a novel neuromelanin‐producing transgenic mouse model: relevance to Parkinson's disease and brain aging

La malaltia de Parkinson es caracteritza per una degeneració preferencial de les neurones que contenen neuromelanina, especialment les neurones de la substància negra i el locus coeruleus. En aquest treball hem generat un nou model de ratolí productor de neuromelanina, basat en l’expressió constitutiva específica de la tirosina humana (TYR) sota el promotor de tirosina hidroxilasa (TH) (tgNM). El model de ratolí TgNM imita l’acumulació progressiva i la distribució cerebral de neuromelanina del cervell humà envellit (grups catecolaminèrgics A1-A14). Paral·lelament a l’acumulació intracel·lular de neuromelanina, els ratolins tgNM exhibeixen característiques importants de la malaltia de Parkinson, que inclouen dèficits neuroquímics en diferents sistemes de neurotransmissió, alteracions del comportament motor i no motor, inclusions citoplasmàtiques i degeneració de grups neuronals catecolaminèrgics específics. L’anàlisi transcriptòmic de les neurones que acumulen neuromelanina mostra alteracions a les vies biològiques relacionades amb la malaltia de Parkinson i perfils transcriptòmics que correlacionen amb els estudis post mortem de la malaltia de Parkinson en humans. Els nostres resultats demostren que l’acumulació de neuromelanina humana en ratolins condueix a una disfunció catecolaminèrgica dependent de l’edat i dóna lloc a alteracions moleculars que desencadenen dèficits motors i no motors rellevants per a la malaltia de Parkinson i l’envelliment cerebral. A més, els perfils transcriptòmics identificats aquí poden establir nous agents terapèutics induïts per neuromelanina per a la malaltia de Parkinson i també contribuir a la nostra comprensió de la vulnerabilitat selectiva tant en la malaltia de Parkinson com en l’envelliment cerebral.La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una degeneración preferencial de las neuronas que contienen neuromelanina, especialmente las neuronas de la sustancia negra y el locus coeruleus. En este trabajo, hemos generado un nuevo modelo de roedor productor de neuromelanina, basado en la expresión constitutiva específica de la tirosinasa humana (TYR) bajo el promotor de tirosina hidroxilasa (TH) (tgNM). El modelo de ratón TgNM imita la acumulación progresiva y distribución cerebral de neuromelanina del cerebro humano envejecido (grupos catecolaminérgicos A1-A14). Paralelamente a la acumulación intracelular de neuromelanina, los ratones tgNM exhiben características importantes de la enfermedad de Parkinson, que incluyen déficit neuroquímicos en diferentes sistemas de neurotransmisión, alteraciones del comportamiento motor y no motor, inclusiones citoplasmáticas y degeneración de grupos neuronales catecolaminérgicos específicos. El análisis transcriptómico de las neuronas que acumulan neuromelanina muestra alteraciones en las vías biológicas relacionadas con la enfermedad de Parkinson y perfiles transcriptómicos que correlacionan con los estudios post mortem de la enfermedad de Parkinson en humanos. Nuestros resultados demuestran que la acumulación de neuromelanina humana en roedores conduce a una disfunción catecolaminérgica dependiente de la edad y da lugar a alteraciones moleculares que dan como resultado déficits motores y no motores relevantes para la enfermedad de Parkinson y el envejecimiento cerebral. Además, los perfiles transcriptómicos identificados aquí pueden establecer nuevos agentes terapéuticos inducidos por neuromelanina para la enfermedad de Parkinson y también contribuir a nuestra comprensión de la vulnerabilidad selectiva tanto en la enfermedad de Parkinson como en el envejecimiento cerebral.Parkinson’s disease is characterized by a preferential degeneration of neuromelanin-containing neurons, especially neurons from substantia nigra and locus coeruleus. Here, we generated a new neuromelanin-producing rodent model, based on the tissue-specific constitutive expression of the human tyrosinase (TYR) under the tyrosine hydroxylase (TH) promoter (tgNM). TgNM mouse model mimics the progressive accumulation and cerebral distribution of neuromelanin within the aging human brain (i.e. catecholaminergic groups A1-A14). In parallel to neuromelanin intracellular buildup, tgNM mice exhibited major Parkinson’s disease features, including multisystem neurochemical deficits, motor and non-motor behavioral alterations, cytoplasmic inclusions, and degeneration of specific catecholaminergic neuronal groups. Transcriptomic analysis of neuromelanin-laden neurons revealed alterations in Parkinson’s disease-related biological pathways that correlate with human Parkinson’s disease postmortem studies. Our results show that modelling human neuromelanin accumulation in mice leads to age-dependent catecholaminergic dysfunction and molecular alterations resulting in motor and non-motor deficits relevant to Parkinson’s disease and brain aging. Additionally, the transcriptomic profiles identified here may point to new neuromelanin-induced potential therapeutic targets for Parkinson’s disease and also contribute to our understanding of selective vulnerability in Parkinson’s disease as well as in brain aging.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Neurocièncie

Neuropathological and molecular alterations in a novel neuromelanin-producing transgenic mouse model : relevance to Parkinson's disease and brain aging

La malaltia de Parkinson es caracteritza per una degeneració preferencial de les neurones que contenen neuromelanina, especialment les neurones de la substància negra i el locus coeruleus. En aquest treball hem generat un nou model de ratolí productor de neuromelanina, basat en l'expressió constitutiva específica de la tirosina humana (TYR) sota el promotor de tirosina hidroxilasa (TH) (tgNM). El model de ratolí TgNM imita l'acumulació progressiva i la distribució cerebral de neuromelanina del cervell humà envellit (grups catecolaminèrgics A1-A14). Paral·lelament a l'acumulació intracel·lular de neuromelanina, els ratolins tgNM exhibeixen característiques importants de la malaltia de Parkinson, que inclouen dèficits neuroquímics en diferents sistemes de neurotransmissió, alteracions del comportament motor i no motor, inclusions citoplasmàtiques i degeneració de grups neuronals catecolaminèrgics específics. L'anàlisi transcriptòmic de les neurones que acumulen neuromelanina mostra alteracions a les vies biològiques relacionades amb la malaltia de Parkinson i perfils transcriptòmics que correlacionen amb els estudis post mortem de la malaltia de Parkinson en humans. Els nostres resultats demostren que l'acumulació de neuromelanina humana en ratolins condueix a una disfunció catecolaminèrgica dependent de l'edat i dóna lloc a alteracions moleculars que desencadenen dèficits motors i no motors rellevants per a la malaltia de Parkinson i l'envelliment cerebral. A més, els perfils transcriptòmics identificats aquí poden establir nous agents terapèutics induïts per neuromelanina per a la malaltia de Parkinson i també contribuir a la nostra comprensió de la vulnerabilitat selectiva tant en la malaltia de Parkinson com en l'envelliment cerebral.La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una degeneración preferencial de las neuronas que contienen neuromelanina, especialmente las neuronas de la sustancia negra y el locus coeruleus. En este trabajo, hemos generado un nuevo modelo de roedor productor de neuromelanina, basado en la expresión constitutiva específica de la tirosinasa humana (TYR) bajo el promotor de tirosina hidroxilasa (TH) (tgNM). El modelo de ratón TgNM imita la acumulación progresiva y distribución cerebral de neuromelanina del cerebro humano envejecido (grupos catecolaminérgicos A1-A14). Paralelamente a la acumulación intracelular de neuromelanina, los ratones tgNM exhiben características importantes de la enfermedad de Parkinson, que incluyen déficit neuroquímicos en diferentes sistemas de neurotransmisión, alteraciones del comportamiento motor y no motor, inclusiones citoplasmáticas y degeneración de grupos neuronales catecolaminérgicos específicos. El análisis transcriptómico de las neuronas que acumulan neuromelanina muestra alteraciones en las vías biológicas relacionadas con la enfermedad de Parkinson y perfiles transcriptómicos que correlacionan con los estudios post mortem de la enfermedad de Parkinson en humanos. Nuestros resultados demuestran que la acumulación de neuromelanina humana en roedores conduce a una disfunción catecolaminérgica dependiente de la edad y da lugar a alteraciones moleculares que dan como resultado déficits motores y no motores relevantes para la enfermedad de Parkinson y el envejecimiento cerebral. Además, los perfiles transcriptómicos identificados aquí pueden establecer nuevos agentes terapéuticos inducidos por neuromelanina para la enfermedad de Parkinson y también contribuir a nuestra comprensión de la vulnerabilidad selectiva tanto en la enfermedad de Parkinson como en el envejecimiento cerebral.Parkinson's disease is characterized by a preferential degeneration of neuromelanin-containing neurons, especially neurons from substantia nigra and locus coeruleus. Here, we generated a new neuromelanin-producing rodent model, based on the tissue-specific constitutive expression of the human tyrosinase (TYR) under the tyrosine hydroxylase (TH) promoter (tgNM). TgNM mouse model mimics the progressive accumulation and cerebral distribution of neuromelanin within the aging human brain (i.e. catecholaminergic groups A1-A14). In parallel to neuromelanin intracellular buildup, tgNM mice exhibited major Parkinson's disease features, including multisystem neurochemical deficits, motor and non-motor behavioral alterations, cytoplasmic inclusions, and degeneration of specific catecholaminergic neuronal groups. Transcriptomic analysis of neuromelanin-laden neurons revealed alterations in Parkinson's disease-related biological pathways that correlate with human Parkinson's disease postmortem studies. Our results show that modelling human neuromelanin accumulation in mice leads to age-dependent catecholaminergic dysfunction and molecular alterations resulting in motor and non-motor deficits relevant to Parkinson's disease and brain aging. Additionally, the transcriptomic profiles identified here may point to new neuromelanin-induced potential therapeutic targets for Parkinson's disease and also contribute to our understanding of selective vulnerability in Parkinson's disease as well as in brain aging