Thérapie génique à l'aide de nanocapsules lipidiques PEGylées

A ce jour, l'objectif principal de la thérapie génique par voie intraveineuse est le développement de vecteurs pouvant encapsuler et délivrer des acides nucléiques au niveau de cellules cibles, avec l'efficacité de transfection des vecteurs viraux. Dans ce but, des nanocapsules lipidiques chargées en lipoplexes de DOTAP/DOPE, les LNC ADN, ont été utilisées. Ainsi, ces vecteurs ont été post-insérés avec de longues chaînes de poly (éthylène glycol) (PEG), grâce à l'utilisation de deux types de polymères amphiphiles : le DSPE-mPEG2000 et le copolymère F108. Une étude physico-chimique de la modification de surface a été réalisée. La présence de chaînes de DSPE-mPEG2000 en configuration brosse, a permis l'obtention d'un vecteur furtif aux yeux du système immunitaire capable de s'accumuler de manière significative au niveau des tissus tumoraux, grâce à un effet EPR. En parallèle, un modèle de ciblage extracellulaire du récepteur aux asialoglycoprotéines des hépatocytes a été envisagé. Le greffage de résidus galactose à l'extrémité des chaînes de PEG du copolymère F108, a permis l'expression spécifique d'un transgène au niveau des hépatocytes primaires de rat.The main objective of gene therapy via a systemic pathway is the development of a stable and non-toxic gene vector that can encapsulate and deliver foreign genetic materials into specific cell types with the transfection efficiency of viral vectors. In this way, lipid nanocapsules loaded with DOTAP/DOPE lipoplexes, named DNA LNCs were used. These vectors were post-inserted by with long poly (ethylene glycol) (PEG) chains, thanks to two kinds of amphiphilic polymers: DSPEmPEG2000 and copolymer F108. A physico-chemical study of the surface modification was realized. The association of DSPE-mPEG2000 chains in a brush conformation allowed to obtain a stealth vector able to accumulate significantly in tumor tissues by EPR effect. In parallel, a model of extracellular targeting of asialoglycoprotein receptors over-expressed on hepatocytes was envisaged. The grafting of galactose residues at the extremity of F108 PEG chains allowed the specific expression of a transgene in rat primary hepatocytes.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Formulation de nanocapsules lipidiques de siRNA

Les siRNA assurent la régulation post-transcriptionnelle de l'expression des gènes et présentent un intérêt majeur en thérapeutique. Ils doivent cependant être vectorisés afin d'atteindre les cellules cibles. Cette stratégie est fréquemment associée à des modifications chimiques du siRNA destinées à la fois à assurer sa stabilité et à optimiser son activité thérapeutique. Parmi les nombreux vecteurs disponibles, des nanocapsules lipidiques (LNC) préparées par inversion de phase ont été largement étudiées. Ce procédé de fabrication ne nécessite ni solvant organique, ni apport énergétique important. Après avoir été évaluées dans de nombreux modèles animaux, elles ont récemment été utilisées pour vectoriser des complexes lipophiles d ADN. Les systèmes gélifiants à base d'alginate de calcium ont été utilisés pour immobiliser des cellules vivantes et vectoriser diverses molécules, via diverses techniques de gélification contrôlée. Ce type de gel pourrait à la fois interagir avec les siRNA et être incorporé aux nanocapsules lipidiques afin d'en assurer l'encapsulation.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

Microbiota and nanoparticles: Description and interactions

International audienc

Special Issue: “New Diagnostic and Therapeutic Tools against Multidrug-Resistant Tumors (STRATAGEM Special Issue, EU-COST CA17104)”

Cancer drug resistance, either intrinsic or acquired, often causes treatment failure and increased mortality [...

Design of reversibly core cross-linked micelles sensitive to reductive environment

Azido-functional amphiphilic macromolecules based on a biodegradable aliphatic polyester (poly-epsilon-caprolactone, PCL) and a bioeliminable hydrophilic poly(ethylene oxide) (PEO) block have been used in order to build micellar drug delivery systems. Such azido groups being able to react by alkyne-azide 1,3 Huisgens cycloaddition (a click reaction) have been used further in order to cross-link the micelles via redox-sensitive disulfide bridges. This reversible cross-linking allows to prevent micelles dissociation at high dilution upon injection and to trigger their dissociation in more reductive environment, such as the cytosol. Copolymers having three different architectures, i.e. able to crosslink either the core or the shell of core-shell-corona system have been used to investigate their micellization, cross-linking and cross-linking reversibility. The stealthiness of these micelles crosslinked in the hydrophobic segment has also been studied in vitro