Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego

Monoclonal antybodies identify one type of antygen with similar affinity. Human monoclonal antybodies are produced by means of genetic engineering. Usage of new high selective drugs of molecular target may lead to disease inhibition, remission or even total healing. Therefore targeted therapy to its high specificity increases chances to disease inhibition. In this article usage of monoclonal antybodies in treatment of car­diovascular diseases are presented and also selected substances in ongoing clinical trials are described.Przeciwciała monoklonalne są przeciwciałami swoiście rozpoznającymi z podobnym powinowactwem jeden rodzaj antygenu. Dzięki inżynierii genetycznej możliwe jest również tworzenie przeciwciał w pełni ludzkich. Zastosowanie nowych wysoce selektywnych leków, których cel molekularny jest ściśle zde­finiowany, może umożliwiać zatrzymanie rozwoju choroby, jej remisję lub nawet całkowite wyleczenie. Zatem terapia celowana dzięki wysokiej swoistości zwiększa szanse na opanowanie procesu chorobo­wego. W niniejszej pracy przedstawiono przeciwciała monoklonalne stosowane w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego oraz wybrane substancje pozostające obecnie na etapie badań klinicznych.

Prevention and treatment of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia

Infections have a significant impact on the clinical course of chronic lymphocytic leukemia and are the leading cause of patients’ death. Severe and recurrent infections are associated with impaired immunity connected with the pathogenesis of the disease, older age of patients and immunosuppressive therapy. The infections caused by encapsulated bacteria (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) dominate in untreated patients, while in patients under therapy, infections are caused by Staphylococcus aureus and Gram-negative bacteria such as: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae, opportunistic infections are also frequent. It is important not only to treat the infections, but also their appropriate prevention. The article discusses various methods for prevention of infections, including vaccinations

Co-occurrence of polycythemia vera (PV) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) – a case study

Czerwienica prawdziwa (polycythemia vera; PV) jest zaliczana do przewlekłych chorób mieloproliferacyjnych i cechuje się zwiększeniem liczby erytrocytów oraz często leukocytów i płytek krwi obwodowej, charakteryzuje się też długim przebiegiem klinicznym. Chłoniak rozlany z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) jest najczęściej występującym chłoniakiem u osób dorosłych i zaliczany jest do chłoniaków o dużej agresywności wymagających szybkiego rozpoczęcia leczenia. Przedstawiamy przypadek chorego, u którego w krótkim odstępie czasu rozpoznano czerwienicę prawdziwą i chłoniaka DLBCL o wyjątkowo agresywnym przebiegu i oporności na stosowaną chemioterapię.Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative disorder characterised by an increased level of erythrocytes and, frequently, leukocytes, as well as platelets, with a long course being its characteristic feature. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common type of lymphoma occurring in adults. Being highly aggressive, it requires immediate treatment. We present a patient with exceptionally aggressive and chemotherapy-resistant DLBCL and polycythemia vera, with a short interval recorded between these disorders being diagnosed

Problems with antithrombotic therapy in a patient with atrial fibrillation and factor XII deficiency

Wpływ niedoboru czynnika XII na występowanie powikłań krwotocznych w trakcie leczenia doustnymi antykoagulantami pozostaje niejasny. Stosowanie leków przeciwkrzepliwych nie jest w tym przypadku przeciwwskazane, jednak zaleca się ostrożność i staranne monitorowanie chorego w trakcie terapii. Autorzy prezentują przypadek chorej z utrwalonym migotaniem przedsionków, obciążonej wysokim ryzykiem powikłań zatorowo-zakrzepowych z towarzyszącym niedoborem czynnika XII, u której terapia antagonistą witaminy K była powikłana krwawieniem z przewodu pokarmowego.Effect of factor XII deficiency in the occurrence of bleeding during oral anticoagulant therapy is unclear. The use of anticoagulants is not contraindicated in this case, however, it is recommended that caution and careful monitoring of the patient during treatment. We present a case of a patient with permanent atrial fibrillation and high risk of thromboembolic events with concomitant factor XII deficiency in whom vitamin K antagonist therapy was complicated by gastrointestinal bleeding

Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) – a case study

Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a rare malignancy with an aggressive clinical course. Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) accounts for 95% of the recorded cases. Although therapeutic standards are lacking, high dose methotrexate and radiotherapy are the backbone of treatment for this group of patients. Herein we present a patient who having been treated in our site with immunochemotherapy and radiotherapy achieved complete remission

Monoclonal gammopathy of undetermined significance – the role of genetic and infectious agents in the pathogenesis of the disease

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is a disorder characterized by an increased concentration of one type of immunoglobulin following a clonal proliferation of plasma cells. The etiology and pathogenesis of MGUS are not fully understood. The risk factors of proven importance include family history and hormonal factors. Recently carried out cohort studies have shown that the molecular abnormalities in this disease are connected with specific loci in the genome, i.e. 2p, 3p and 7p, within which the following genes have been identified: DNMT3A and DTNB (2p), and TRAK1 ULK4 (3p) and CDCA7L (7p). Both the invalid responses to auto- and exoantigens are the factors contributing to the formation of cytogenetic and molecular abnormalities. So far, little attention had been paid to the role of infections in the development and progression of MGUS to multiple myeloma (MM). Only an increased susceptibility to infections and a significant reduction of specific antibodies against various pathogens (i. e. Streptococcus pneumoniae) were documented in patients with MGUS. This paper aims to explain the role of known and newly discovered genetic factors in the development and progression of MGUS, and an indication of the important role of infections in the course of the disease and to draw attention to the necessity of the immunoprophylaxis

Leczenie nilotynibem chorego na przewlekłą białaczkę szpikową po wcześniejszych niepowodzeniach zastosowania imatynibu i dazatynibu

Introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKI) in chronic myelogenous leukemia (CML) hassignificantly improved prognosis. Unfortunately, upon the introduction of TKI treatment, cases oftreatment failure and numerous side effects have been raported. In this paper we present a caseof a patient diagnosed with CML whose treatment was initiated prior to introduction of TKI.Initially, the patient received hydroxyurea and interferon. First-line TKI treatment — imatinib— proved to be ineffective. After 6 months of treatment a minimal cytogenetic response (75% ofPhiladelphia+ [Ph+] cells) was achieved. After 12 months of treatment, no cytogenetic response to imatinib (100% Ph+ cells) was observed. 2nd-line treatment with dasatinib was included.Despite the efficacy of the treatment (the desired levels of cytogenetic and molecular remission wereachieved), the treatment was discontinued due to complications. After 6 days of treatment pleuraleffusion has been reported. Which after discontinuation of therapy and conservative treatment.Relapse of effusion was observed after 6 years of therapy. The presence of fluid in the pleuralcavity was accompanied by extensive infiltration with inflammatory cells. As a next time therapynilotinib was started. Symptoms of intolerance, which were observed initially, spontaneously resolved.Complete cytogenetic remission and a higher molecular response (MR4.5) were achieved.The patient remains under observation.Wprowadzenie do terapii przewlekłej białaczki szpikowej (CML) inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) znacznie poprawiło rokowanie pacjentów z rozpoznaniem tej choroby. Niestety, wraz z wprowadzeniem leczenia TKI odnotowano przypadki niepowodzeń terapii i liczne działania niepożądane. W pracy opisano przypadek chorego z rozpoznaniem CML w fazie przewlekłej, u którego leczenie rozpoczęto przed wprowadzeniem do terapii TKI. Początkowo chory otrzymywał hydroksymocznik i interferon α. Leczenie pierwszej linii za pomocą TKI — imatynibu — okazało się nieskuteczne. Po 6 miesiącach leczenia uzyskano minimalną odpowiedź cytogenetyczną (75% komórek Filadelfia- -dodatnich [Ph+]), po 12 miesiącach stwierdzono brak odpowiedzi cytogenetycznej na imatynib (100% komórek Ph+). Włączono leczenie drugiej linii dazatynibem. Mimo skuteczności stosowanego leczenia (uzyskano pożądane poziomy remisji cytogenetycznej i molekularnej) przerwano je z powodu powikłań. Po 6 dniach stwierdzono u chorego wysięk opłucnowy. Zmiany ustąpiły po odstawieniu leku i leczeniu zachowawczym. Nawrót wysięku stwierdzono po 6 latach terapii. Obecności płynu w jamach opłucnowych towarzyszyły rozległe nacieki z komórek zapalnych. W kolejnym etapie rozpoczęto leczenie nilotynibem. Początkowo obserwowane objawy nietolerancji ustąpiły. W badaniach kontrolnych utrzymują się całkowita remisja cytogenetyczna oraz większa odpowiedź molekularna (MR4,5). Pacjent pozostaje pod kontrolą

Rola i potencjał terapeutyczny sfingolipidowego szlaku sygnalizacyjnego w nowotworach hematologicznych

One of the key obstacles in the progress of cancer treatment is the lack of balance between theuncontrolled proliferation and cell apoptosis. It is now known that sphingolipids are essentialmolecules regulating the processes of growth, differentiation and death of living cells. Dependingon their chemical nature, sphingolipids may have a stimulatory (S1P, sphingosine-1-phosphate)or inhibitory (ceramide) effect on cellular proliferation. A number of different studies have shownthat the generation of ceramide in response to cytotoxic therapy is an important element leadingto cell death. Cancer cells use different methods limiting the production of ceramides that leads totheir removal. The effect of oncogenic S1P results from its stimulating effect on DNA synthesisand chemotactic mobility of the vascular endothelial cells and angiogenesis. The use of monoclonalanti-S1P antibodies is potentially a valuable therapeutic option for inhibiting angiogenesisdetermining the growth of tumors. It was additionally demonstrated that S1P beyond the directand indirect by stimulating the release of vascular endothelial growth factor and basic fibroblastgrowth factor angiogenic action has an effect on tumor growth and its metastatic potential. Amongthe sphingolipids, ceramide was identified first as inducing differentiation and the death of humanHL-60 promyelocytic leukemia cells. Progress in understanding the role of sphingolipids wasregarded until recently as the only structural component of cell membranes allowing the use in thetreatment of complex properties of this group of signaling molecules. Thus, it has become importantto clarify the role of sphingolipids in the regulation of the balance between proliferation signals//survival rate and death of cells in order to develop new therapies for neoplastic diseases of myeloidand lymphoid origin.Brak skutecznych metod pozwalających na osiągnięcie równowagi między niekontrolowaną proliferacją i apoptozą komórek w procesie nowotworowym stanowi jedną z kluczowych barier postępu w leczeniu. Obecnie wiadomo, że istotnymi cząsteczkami regulującymi procesy wzrostu, różnicowania, życia oraz śmierci komórek są sfingolipidy. Zależnie od natury chemicznej sfingolipidy mogą pobudzać (S1P, sfingozyno-1-fosforan) lub hamować (ceramid) proliferację. W wielu różnych badaniach wykazano, że generacja ceramidu w odpowiedzi na terapię cytotoksyczną jest ważnym elementem prowadzącym do śmierci komórki. Komórki nowotworowe stosują różne sposoby ograniczające wytwarzanie ceramidu i prowadzące do jego usuwania. Działanie onkogenne S1P wynika z jego działania stymulującego syntezę DNA i ruchliwość chemotaktyczną komórek śródbłonka naczyniowego, jak również stymulacji rozwoju naczyń krwionośnych. Dlatego zastosowanie przeciwciał monoklonalnych anty-S1P jest potencjalnie wartościową opcją terapeutyczną w hamowaniu rozwoju naczyń krwionośnych warunkujących wzrost guzów nowotworowych. Dodatkowo udowodniono, że S1P poza bezpośrednim oraz pośrednim — przez stymulację uwalniania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów — działaniem angiogennym, wpływa na wzrost i potencjał przerzutowy nowotworów. Spośród sfingolipidów ceramid wskazano jako pierwszy indukujący różnicowanie i śmierć w komórkach ludzkiej białaczki promielocytowej HL-60. Postęp w zrozumieniu roli sfingolipidów, uważanych do niedawna za jedynie składową strukturalną błon komórkowych, umożliwia wykorzystanie w terapii złożonych właściwości tej grupy cząsteczek sygnalizacyjnych. Istotne więc stało się wyjaśnienie roli sfingolipidów w regulacji równowagi między sygnałami proliferacji/przeżywalności komórek i ich śmierci w celu opracowania nowych terapii

TP53 polymorphism in plasma cell myeloma

Introduction. Significant and accessible predictive factors for bortezomib treatment in plasma cell myeloma (PCM) are still lacking. TP53 codon 72 polymorphism (P72R) results in proline (P) or arginine (R) at 72 amino acid position, which causes synthesis of proteins with distinct functions. The aims of our study were to: 1) analyze whether this polymorphism is associated with an increased risk of PCM; 2) study whether the P72R polymorphism affects overall survival (OS) among PCM patients; 3) assess the possible association of the P72R polymorphism with sensitivity to bortezomib in cell cultures derived from PCM patients. Material and methods. Genomic DNA from newly diagnosed 59 patients (without IgVH gene rearrangements and TP53 deletions) and 50 healthy blood donors were analyzed by RFLP-PCR to identify TP53 polymorphism. Chromosomal aberrations were detected by use of cIg-FISH. The lymphocyte cell cultures from a subgroup of 40 PCM patients were treated with bortezomib (1, 2 and 4 nM). Results. The P allele of the P72R polymorphism was more common than the R allele in PMC patients compared to controls (39% vs. 24%), and the difference was significant (p = 0.02). The PP and PR genotypes (in combina­tion) were more frequent among cases than in controls (65% vs. 42%, OR = 2.32, p = 0.04). At the cell culture level and 2 nM bortezomib concentration the PP genotype was associated with higher necrosis rates (10.5%) compared to the PR genotype (5.7%, p = 0.006) or the RR genotype (6.3%, p = 0.02); however, no effect of genotypes was observed at bortezomib concentrations of 1 and 4 nM. The shortest OS (12 months) was observed in patients with the PP genotype compared to patients with the PR or RR genotypes (20 months) (p = 0.04). Conclusions. The results suggest that P72R polymorphisms may be associated with an increased PCM risk and may affect OS of PCM patients. However, we saw no consistent results of the polymorphism effect on apoptosis and necrosis in cell cultures derived from PCM patients. Further studies are need in this regard