Synergistic inhibition of the Hedgehog pathway by newly designed Smo and Gli antagonists bearing the isoflavone scaffold

Aberrant activation of the Hedgehog (Hh) pathway is responsible for the onset and progression of several malignancies. Small molecules able to block the pathway at the upstream receptor Smoothened (Smo) or the downstream effector Gli1 have thus emerged recently as valuable anticancer agents. Here, we have designed, synthesized, and tested new Hh inhibitors taking advantage by the highly versatile and privileged isoflavone scaffold. The introduction of specific substitutions on the isoflavone's ring B allowed the identification of molecules targeting preferentially Smo or Gli1. Biological assays coupled with molecular modeling corroborated the design strategy, and provided new insights into the mechanism of action of these molecules. The combined administration of two different isoflavones behaving as Smo and Gli antagonists, respectively, in primary medulloblastoma (MB) cells highlighted the synergistic effects of these agents, thus paving the way to further and innovative strategies for the pharmacological inhibition of Hh signaling

Assessing the pathogenicity of BRCA1/2 variants of unknown significance: Relevance and challenges for breast cancer precision medicine

IntroductionBreast cancer (BC) is the leading cause of cancer-related death in women worldwide. Pathogenic variants in BRCA1 and BRCA2 genes account for approximately 50% of all hereditary BC, with 60-80% of patients characterized by Triple Negative Breast Cancer (TNBC) at an early stage phenotype. The identification of a pathogenic BRCA1/2 variant has important and expanding roles in risk-reducing surgeries, treatment planning, and familial surveillance. Otherwise, finding unclassified Variants of Unknown Significance (VUS) limits the clinical utility of the molecular test, leading to an “imprecise medicine”.MethodsWe reported the explanatory example of the BRCA1 c.5057A>C, p.(His1686Pro) VUS identified in a patient with TNBC. We integrated data from family history and clinic-pathological evaluations, genetic analyses, and bioinformatics in silico investigations to evaluate the VUS classification.ResultsOur evaluation posed evidences for the pathogenicity significance of the investigated VUS: 1) association of the BRCA1 variant to cancer-affected members of the family; 2) absence of another high-risk mutation; 3) multiple indirect evidences derived from gene and protein structural analysis.DiscussionIn line with the ongoing efforts to uncertain variants classification, we speculated about the relevance of an in-depth assessment of pathogenicity of BRCA1/2 VUS for a personalized management of patients with BC. We underlined that the efficient integration of clinical data with the widest number of supporting molecular evidences should be adopted for the proper management of patients, with the final aim of effectively guide the best prognostic and therapeutic paths

Appendectomy during the COVID-19 pandemic in Italy: a multicenter ambispective cohort study by the Italian Society of Endoscopic Surgery and new technologies (the CRAC study)

Major surgical societies advised using non-operative management of appendicitis and suggested against laparoscopy during the COVID-19 pandemic. The hypothesis is that a significant reduction in the number of emergent appendectomies was observed during the pandemic, restricted to complex cases. The study aimed to analyse emergent surgical appendectomies during pandemic on a national basis and compare it to the same period of the previous year. This is a multicentre, retrospective, observational study investigating the outcomes of patients undergoing emergent appendectomy in March-April 2019 vs March-April 2020. The primary outcome was the number of appendectomies performed, classified according to the American Association for the Surgery of Trauma (AAST) score. Secondary outcomes were the type of surgical technique employed (laparoscopic vs open) and the complication rates. One thousand five hundred forty one patients with acute appendicitis underwent surgery during the two study periods. 1337 (86.8%) patients met the inclusion criteria: 546 (40.8%) patients underwent surgery for acute appendicitis in 2020 and 791 (59.2%) in 2019. According to AAST, patients with complicated appendicitis operated in 2019 were 30.3% vs 39.9% in 2020 (p = 0.001). We observed an increase in the number of post-operative complications in 2020 (15.9%) compared to 2019 (9.6%) (p < 0.001). The following determinants increased the likelihood of complication occurrence: undergoing surgery during 2020 (+ 67%), the increase of a unit in the AAST score (+ 26%), surgery performed > 24 h after admission (+ 58%), open surgery (+ 112%) and conversion to open surgery (+ 166%). In Italian hospitals, in March and April 2020, the number of appendectomies has drastically dropped. During the first pandemic wave, patients undergoing surgery were more frequently affected by more severe appendicitis than the previous year's timeframe and experienced a higher number of complications. Trial registration number and date: Research Registry ID 5789, May 7th, 202

Enquête auprès de parents recourant à des mères de jour pour la garde de leurs enfants, dans les principales villes de Suisse romande - 1992

Au cours de ces dix dernières années, la question de la prise en charge socio-éducative (garde et socialisation) des jeunes enfants non encore soumis à l'obligation scolaire s'est transformée en véritable problème de société. La demande familiale de plus en plus pressante et la pénurie de lieux de garde obligent les collectivités publiques (communes urbaines, cantons) à faire face à une série d'interpellations politiques pour aborder de front la question des subventionnements et définir une politique (sociale, familiale, éducative) de la petite enfance. Dans ce contexte, le projet de recherche s'articule autour de trois volets liés entre eux. 1) Un recensement-"état des lieux" qui prend en compte, pour l'ensemble des cantons romands et le Tessin, le développement des équipements socio-éducatifs destinés aux enfants non encore scolarisés (typologie des services offerts, capacité d'accueil et taux de fréquentation, professionnalisation de l'encadrement éducatif, participation des parents, modes de financement et taux de subventionnement, etc.) dans l'optique d'une comparaison intercantonale (enquête auprès des institutions existantes). 2) Une analyse-évaluation comparée des deux modes de garde complémentaires ou concurrents, selon les points de vue, qui sont mis à la disposition des parents qui travaillent: les crèches-garderies et les services de "mamans de jour". La recherche montre que ces deux solutions de garde correspondent à deux modèles de socialisation et à deux logiques de prise en charge différenciées (la professionnalisation vs. l'entraide et le semi-bénévolat). Une enquête auprès des utilisateurs aborde par ailleurs la question des clientèles et des préférences et stratégies parentales. L'intérêt de cette comparaison réside dans le fait que l'opposition entre ces deux modes de garde fonctionne comme le révélateur des incertitudes de la politique de la petite enfance en train de se mettre en place dans les cantons romands. 3) La mise au point d'un instrument d'exploration des stratégies projetées par les parents pour la prise en charge de leurs jeunes enfants et une analyse secondaire des enquêtes suisses auprès de la population active (ESPA) en ce qui concerne les ménages avec enfant de 0-5 ans, de manière à dégager des indicateurs permettant d'aborder la question du recours potentiel aux services de garde en relation avec le marché du travail

Enquête auprès de jeunes parents, des cantons du Jura et du Tessin, clients potentiels d'institutions destinées à la petite enfance ou de mères de jour - 1992

Au cours de ces dix dernières années, la question de la prise en charge socio-éducative (garde et socialisation) des jeunes enfants non encore soumis à l'obligation scolaire s'est transformée en véritable problème de société. La demande familiale de plus en plus pressante et la pénurie de lieux de garde obligent les collectivités publiques (communes urbaines, cantons) à faire face à une série d'interpellations politiques pour aborder de front la question des subventionnements et définir une politique (sociale, familiale, éducative) de la petite enfance. Dans ce contexte, le projet de recherche s'articule autour de trois volets liés entre eux. 1) Un recensement-"état des lieux" qui prend en compte, pour l'ensemble des cantons romands et le Tessin, le développement des équipements socio-éducatifs destinés aux enfants non encore scolarisés (typologie des services offerts, capacité d'accueil et taux de fréquentation, professionnalisation de l'encadrement éducatif, participation des parents, modes de financement et taux de subventionnement, etc.) dans l'optique d'une comparaison intercantonale (enquête auprès des institutions existantes). 2) Une analyse-évaluation comparée des deux modes de garde complémentaires ou concurrents, selon les points de vue, qui sont mis à la disposition des parents qui travaillent: les crèches-garderies et les services de "mamans de jour". La recherche montre que ces deux solutions de garde correspondent à deux modèles de socialisation et à deux logiques de prise en charge différenciées (la professionnalisation vs. l'entraide et le semi-bénévolat). Une enquête auprès des utilisateurs aborde par ailleurs la question des clientèles et des préférences et stratégies parentales. L'intérêt de cette comparaison réside dans le fait que l'opposition entre ces deux modes de garde fonctionne comme le révélateur des incertitudes de la politique de la petite enfance en train de se mettre en place dans les cantons romands. 3) La mise au point d'un instrument d'exploration des stratégies projetées par les parents pour la prise en charge de leurs jeunes enfants et une analyse secondaire des enquêtes suisses auprès de la population active (ESPA) en ce qui concerne les ménages avec enfant de 0-5 ans, de manière à dégager des indicateurs permettant d'aborder la question du recours potentiel aux services de garde en relation avec le marché du travail

Ruralizzazione e urbanizzazione: due strategie a confronto nella bonifica integrale pontina

la Ricerca condotta dall'unità di Roma La Sapienza, coordinata dall'autore, ha consentito di evidenziare, grazie all'analisi di documenti originali provenienti dagli archivi, il ruolo svolto dai Consorzi di Bonifica nelle varie fasi della Bonifica Integrale Pontina, soprattutto in relazione ai compiti più propriamente "politici" svolti dall'Opera Nazionale Combattenti. La lettura degli edifici e dei borghi della Bonifica Integrale Pontina ha consentito di individuare la complessità dei rapporti tra i processi di ruralizzazione e quelli di urbanizzazione portati avanti dal Regime a partire dagli anni venti nel territorio pontino, evidenziando i caratteri della "modernizzazione imperfetta" del ventennio fascista

Institutions socio-éducatives pour la petite enfance en Suisse romande - 1992

Au cours de ces dix dernières années, la question de la prise en charge socio-éducative (garde et socialisation) des jeunes enfants non encore soumis à l'obligation scolaire s'est transformée en véritable problème de société. La demande familiale de plus en plus pressante et la pénurie de lieux de garde obligent les collectivités publiques (communes urbaines, cantons) à faire face à une série d'interpellations politiques pour aborder de front la question des subventionnements et définir une politique (sociale, familiale, éducative) de la petite enfance. Dans ce contexte, le projet de recherche s'articule autour de trois volets liés entre eux. 1) Un recensement-"état des lieux" qui prend en compte, pour l'ensemble des cantons romands et le Tessin, le développement des équipements socio-éducatifs destinés aux enfants non encore scolarisés (typologie des services offerts, capacité d'accueil et taux de fréquentation, professionnalisation de l'encadrement éducatif, participation des parents, modes de financement et taux de subventionnement, etc.) dans l'optique d'une comparaison intercantonale (enquête auprès des institutions existantes). 2) Une analyse-évaluation comparée des deux modes de garde complémentaires ou concurrents, selon les points de vue, qui sont mis à la disposition des parents qui travaillent: les crèches-garderies et les services de "mamans de jour". La recherche montre que ces deux solutions de garde correspondent à deux modèles de socialisation et à deux logiques de prise en charge différenciées (la professionnalisation vs. l'entraide et le semi-bénévolat). Une enquête auprès des utilisateurs aborde par ailleurs la question des clientèles et des préférences et stratégies parentales. L'intérêt de cette comparaison réside dans le fait que l'opposition entre ces deux modes de garde fonctionne comme le révélateur des incertitudes de la politique de la petite enfance en train de se mettre en place dans les cantons romands. 3) La mise au point d'un instrument d'exploration des stratégies projetées par les parents pour la prise en charge de leurs jeunes enfants et une analyse secondaire des enquêtes suisses auprès de la population active (ESPA) en ce qui concerne les ménages avec enfant de 0-5 ans, de manière à dégager des indicateurs permettant d'aborder la question du recours potentiel aux services de garde en relation avec le marché du travail

Conflit de centrations et progrès cognitif, III* : régulations cognitives et relationnelles du conflit socio-cognitif

Carugati Felice, De Paolis Paola, Mugny Gabriel. Conflit de centrations et progrès cognitif, III* : régulations cognitives et relationnelles du conflit socio-cognitif. In: Bulletin de psychologie, tome 34 n°352, 1981. pp. 843-852