Synthesis and Biological Evaluation of a Novel Pentagastrin-Toxin Conjugate Designed for a Targeted Prodrug Mono-therapy of Cancer

A novel carbamate prodrug 2 containing a pentagastrin moiety was synthesized. 2 was designed as a detoxified analogue of the highly cytotoxic natural antibiotic duocarmycin SA (1) for the use in a targeted prodrug monotherapy of cancers expressing cholecystokinin (CCK-B)/gastrin receptors. The synthesis of prodrug 2 was performed using a palladium-catalyzed carbonylation of bromide 6, followed by a radical cyclisation to give the pharmacophoric unit 10, coupling of 10 to the DNA-binding subunit 15 and transformation of the resulting seco-drug 3b into the carbamate 2 via addition of a pentagastrin moiety

Abwasser-Potenziale: Wenn Toilettenwasser zu Bier wird

Algen sind in der Lage, Phosphor, Stickstoff und Kalium aus Abwässern zuverwerten. „Algen nutzen diese Stoffe, um zu wachsen – und das auf sehrnachhaltige Art und Weise: Sie brauchen außer einigen Mineralien nichts weiterals Sonnenlicht und Kohlenstoffdioxid aus der Atmosphäre“, sagt Kruse. ImBiNäA-Projekt versuchen die Wissenschaftler, Mikroalgen, die bereits imAbwasser vorhanden sind, möglichst effizient zu vermehren und mit Nährstoffenanzureichern. Die so gewonnene Algen-Biomasse lässt sich trocknen und alsDüngemittel verwenden.Ein besonderer Fokus des Projekts liegt auf der Nährstoffgewinnung ausKlärwasser: Abwasser, das die Reinigungsstufen der Kläranlage schon durchlaufenhat und wieder zurück in den natürlichen Wasserkreislauf geleitet werden soll.Dieses Wasser enthält noch sehr viel Phosphor und Stickstoff. Zusammen mit denStadtwerken Lichtenau haben die Wissenschaftler eine Versuchsanlage neben derKläranlage Altenautal in Lichtenau aufgebaut.Algen helfen dabei, Abwasser besser zu filternIn der Versuchsanlage wird das nährstoffreiche Wasser über eine geneigteReaktorfläche geleitet, auf der dann ein natürlicher Algenteppich heranwächst.Die Algen binden Kohlendioxid aus der Luft und führen dem Wasser Sauerstoffzu. Somit produziert die Anlage nicht nur Algen, die Landwirte als Düngemittelverwenden können, sondern hilft auch dabei, das Abwasser zu filtern und dieWasserqualität zu verbessern.„Wir sind immer daran interessiert, unsere Kläranlagen zu optimieren. Für dieZukunft können sich so neue Möglichkeiten der biologischen Abwasserreinigungergeben“, sagt Henning Suchanek, der technische BetriebsleiterAbwasserversorgung bei den Stadtwerken Lichtenau. „Der Nährstofftransfer ausden städtischen Abwässern in die Landwirtschaft ist gerade im ländlichen Bereichwichtig.“ Die Stadtwerke Lichtenau haben die Testanlage angeschafft undkümmern sich um Wartungs- und Reparaturarbeiten. Solche Systeme zurWasseraufreinigung mittels Algenteppich gibt es bereits weltweit, oft werden sieals Algal Turf Scrubber (ATS) bezeichnet.Algendünger oft besser als MineraldüngerVon Anfang an waren Wissenschaftler des Forschungszentrums Jülich (FZJ) andem Projekt BiNäA beteiligt. Sie unterstützen neben der Planung und demAufbau bei der Analyse von Algen-Biomasse und Nutzungskonzepten. „Wirforschen seit mehreren Jahren zum algenbasierten Nährstofftransfer vomAbwasser zur Kulturpflanze“, sagt Dr.-Ing. Diana Reinecke-Levi vom BereichPflanzenwissenschaften am Institut für Bio- und Geowissenschaften (IGB-2).„Unsere ATS-Anlagen zeichnen sich durch ihre einfache Handhabung, stabileKultivierung, und geringere Kosten aus. Das macht sie für die dezentraleAbwasseraufbereitung und regionale Landwirtschaft so attraktiv.“Mit der Versuchsanlage in Lichtenau prüfen und optimieren die Forschenden imProjekt das Verfahren zur Nährstoffgewinnung. Die Biotechnologen vomBielefelder CeBiTec untersuchen etwa, welche Algenarten dort heranwachsen undwie hoch der Anteil an Phosphor und Stickstoff ist. Wie der entstandeneAlgendünger im Vergleich abschneidet, testen die Wissenschaftler am JülicherIBG-2 derzeit an Weizenpflanzen. Erste Ergebnisse zeigen: Der Algendüngerfunktioniert – und zwar mindestens so gut wie herkömmlicher Mineraldünger, oftsogar besser. Darüber hinaus befasst sich das Projekt auch mit der Nachhaltigkeitdes Algendüngers und erforscht, ob von ihm Risiken für Mensch und Umweltausgehen.Enge Zusammenarbeit mit lokalen AkteurenEine Besonderheit des BiNäA-Projekts ist die enge Zusammenarbeit zwischenWissenschaftlern und lokalen Akteuren. Neben den Stadtwerken Lichtenau sindmehrere Landwirte aus Ostwestfalen-Lippe als Projektpartner eingebunden. Ineiner weiteren Versuchsanlage wird das Verfahren für Abwässer getestet, die inlandwirtschaftlichen Betrieben entstehen. „Das Ziel ist, ein möglichst einfachesund robustes Verfahren zu entwickeln, das die Rückgewinnung von Nährstoffenauf einer regionalen Ebene ermöglicht. Kommunen können so ihre eigenenDüngemittel produzieren“, sagt Kruse. Das Landesamt für Natur, Umwelt, undVerbraucherschutz NRW fördert BiNäA im Rahmen der EuropäischenInnovationspartnerschaft EIP-Agrar. Das Projekt ist im März 2020 gestartet undläuft noch bis Dezember 2022

Synthesis and Biological Evaluation of a Novel Pentagastrin- Toxin Conjugate Designed for a Targeted Prodrug Monotherapy of Cancer

A novel carbamate prodrug 2 containing a pentagastrin moiety was synthesized. 2 was designed as a detoxified analogue of the highly cytotoxic natural antibiotic duocarmycin SA (1) for the use in a targeted prodrug monotherapy of cancers expressing cholecystokinin (CCK-B)/gastrin receptors. The synthesis of prodrug 2 was performed using a palladium-catalyzed carbonylation of bromide 6, followed by a radical cyclisation to give the pharmacophoric unit 10, coupling of 10 to the DNA-binding subunit 15 and transformation of the resulting seco-drug 3b into the carbamate 2 via addition of a pentagastrin moiety

Synergistic activity of IDH1 inhibitor BAY1436032 with azacitidine in IDH1 mutant acute myeloid leukemia.

Mutant IDH1 (mIDH1) inhibitors have shown single-agent activity in relapsed/refractory AML, though most patients eventually relapse. We evaluated the efficacy and molecular mechanism of the combination treatment with azacitidine, which is currently the standard of care in older AML patients, and mIDH1 inhibitor BAY1436032. Both compounds were evaluated in vivo as single agents and in combination with sequential (azacitidine, followed by BAY1436032) or simultaneous application in two human IDH1 mutated AML xenograft models. Combination treatment significantly prolonged survival compared to single agent or control treatment (P<.005). The sequential combination treatment depleted leukemia stem cells (LSC) by 470-fold. Interestingly, the simultaneous combination treatment depleted LSCs by 33,150-fold compared to control mice. This strong synergy is mediated through inhibition of MAPK/ERK and RB/E2F signaling. Our data strongly argues for the concurrent application of mIDH1 inhibitors and azacitidine and predicts improved outcome of this regimen in IDH1 mutated AML patients