La protéine prion (maturation protéolytique, dégradation et mort cellulaire, quels dénominateurs communs à d'autres maladies neurodégénératives ?)

Les maladies à prions touchent l'homme et l'animal. Ces syndromes neurodégénératifs extremement rares peuvent avoir une origine sporadique ou génétique. Pourtant, eu égard au risque de transmission iatrogène et à la forte présomption de transmission infectieuse entre mammifères, ces pathologies sont devenues un problème de santé publique. Les maladies à prions ou encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles sont toutes induites par un agent transmissible non conventionnel nommé prion (abréviation de proteinaceous infectious particle) dont l'élément fondamental et majoritaire est une protéine ubiquiste, la protéine PrP. Les fonctions physiologiques de la PrP et ses rôles éventuels dans les mécanismes pathologiques menant à la neurodégénérescence sont inconnus. Nous avons étudié l'origine et les régulations du processus de clivage de la PrP. Nous en avons déterminé les enzymes responsables. Nous avons établi que la PrP augmentait la sensibilité de la cellule à la mort cellulaire programmée. Selon son taux d'expression et sa distribution, la PrP a la capacité de moduler les taux d'expression d'acteurs majeurs du cycle cellulaire et de l'apoptose. Enfin, nous avons établi que les voies apoptotiques stimulées par la PrP sont aussi impliquées dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, par l'intermédiaire de la préséniline 2 et de l'a-synucléine mutée, deux protéines centrales de ces pathologies neurodégénératives. Des voies de transductions communes menant à la neurodégénérescence peuvent donc être envisagées.Prion diseases target humans and animals. They are characterized by a rare neurodegenerative syndrom of mainly sporadic or genetic origin. However, the risk of iatrogen or infectious transmission made these diseases be a public health problem. Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies are caused by an unconventional transmissible agent called prion (an anagram for proteinaceous infectious particle) mainly composed of an ubiquitous protein called PrP. Physiological functions of PrP and its possible role in the pathological process are still unknown. We have studied the origin and the regulations of the processing of PrP. We have determined the enzymes involved in it. Moreover, we have established that PrP sensitizes cells to apoptotic stimuli. Depending on its expression level and its distribution, PrP can modulate the quantity and the activity of major actors of cell cycle and apoptosis. At last, we have established that the apoptotic pathways stimulated by PrP are also involved in Alzheimer's and Parkinson's diseases by presenilin 2 and mutated a-synuclein, two central proteins of these neurodegenerative diseases. Common transduction pathways triggering neurodegeneration are being intended.NICE-BU Sciences (060882101) / SudocSudocFranceF

Wild-type and mutated presenilins 2 trigger p53-dependent apoptosis and down-regulate presenilin 1 expression in HEK293 human cells and in murine neurons

International audiencePresenilins 1 and 2 are two homologous proteins that, when mutated, account for most early onset Alzheimer's disease. Several lines of evidence suggest that, among various functions, presenilins could modulate cell apoptotic responses. Here we establish that the overexpression of presenilin 2 (PS2) and its mutated form Asn-141-Ile-PS2 alters the viability of human embryonic kidney (HEK)293 cells as established by combined trypan blue exclusion, sodium 3'-[1-(phenylamino-carbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene sulfonic acid hydrate assay, and propidium iodide incorporation FACS analyses. The two parent proteins increase the acetyl-DEVD-al-sensitive caspase-3-like activity in both HEK293 cells and Telencephalon specific murine neurons, modulate Bax and bcl-2 expressions, and enhance cytochrome C translocation into the cytosol. We show that overexpression of both wild-type and mutated PS2 increases p53-like immunoreactivity and transcriptional activity. We also establish that wild-type- and mutated PS2-induced caspase activation is reduced by p53 antisense approach and by pifithrin-alpha, a chemical inhibitor of p53. Furthermore, mouse fibroblasts in which the PS2 gene has been knocked out exhibited strongly reduced p53-transcriptional activity. Finally, we establish that the overexpression of both wild-type and mutated PS2 is accompanied by a drastic reduction of endogenous presenilin 1 (PS1) expression. Interestingly, pifithrin-alpha diminished endogenous PS2 immunoreactivity, whereas the inhibitor increases PS1 expression. Altogether, our data demonstrate that wild-type and familial Alzheimer's disease-linked PS2 trigger apoptosis and down-regulate PS1 expression through p53-dependent mechanisms

Métabolisme du précurseur du peptide amyloïde et présénilines

La production exacerbée de peptide amyloïde contribue vraisemblablement à l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. En effet, ce peptide s’accumule, s’agrège et conduit aux dépôts protéiques -les plaques séniles - qui envahissent le cortex des patients atteints de maladie d’Alzheimer. Une des approches thérapeutiques théoriques visant à ralentir ou à bloquer l’apparition des plaques séniles consiste donc à cibler les enzymes qui sont responsables de la formation du peptide amyloïde. Celles-ci sont regroupées sous le terme générique de sécrétases. La libération du peptide amyloïde fait intervenir de manière séquentielle la β-sécrétase puis la y-sécrétase. Une autre activité enzymatique, l’α-sécrétase, a un rôle opposé et protecteur puisqu’elle « détruit » le peptide amyloïde. Cet article présente les voies métaboliques de la maturation physiopathologique de la (βAPP et les avancées récentes de la recherche concernant la nature des sécrétases impliquées dans la maladie d’Alzheimer