Nem alkoholos zsírmáj és hepatocellularis carcinoma – 2016

Absztrakt Az utolsó évtizedben a fejlett országokban a nem alkoholos zsírmáj lett a leggyakrabban diagnosztizált krónikus májbetegség. Ugyanakkor e kórképnek, de különösen súlyosabb formájának, a nem alkoholos steatohepatitisnek a szerepe bizonyított a hepatocellularis carcinoma gyakoriságának drámai megnövekedésében. A fő kockázati tényezők a genetikai prediszpozíció mellett az obesitas és a diabetes, valamint a kórfolyamatban gyakran fibrosishoz vezető alacsony fokú krónikus gyulladás. A patogenezisben a szabad zsírsavak és citokinek, a lipotoxicitás, az inzulinrezisztencia, a mikro-RNS-diszreguláció és a bél-baktériumflóra megváltozása kulcsfontosságú. A nem alkoholos zsírmáj kezelése – obesitasban a testsúlycsökkentés és fizikai aktivitás, diabetesben a metformin, dyslipidaemiában a statinok és új lehetőségként az obetikólsav – e betegség következményeként kialakuló hepatocellularis carcinoma prevencióját is szolgálhatja. Orv. Hetil., 2016, 157(25), 987–994

Nem invazív fibrosisdiagnosztika hepatitis C-vírus-infekcióban: szerepe a kezelés indikációjában, követésében és a prognózis megítélésében

Absztrakt A krónikus hepatitis C-vírus-infekció okozta necroinflammatio májfibrosisra és cirrhosisra hajlamosít, ami a végstádiumú májbetegség szövődményeihez vezet. A fibrosisstádium ismerete alapvető fontosságú mind az antivirális terápia indikálásában és a kórlefolyás alatti követésben, mind a prognózis előrejelzésében. Mivel a fibrosisdiagnosztikában „aranystandarnak” tekintett májbiopszia invazív és ismétlésének is korlátai vannak, előtérbe kerültek a fibrosisstádium meghatározását szolgáló nem invazív módszerek. A szérumbiomarkerek és a fizikai megközelítésen (a májtömöttség vizsgálatán) alapuló elasztográfiás eljárások, valamint ezek kombinációs algoritmusai képviselik azokat az eljárásokat, amelyek egyre inkább beépülnek a kezelési irányelvekbe, és alkalmazásuk révén csökkenthető a májbiopszia igénye. A dolgozat áttekintést ad a fibrosisdiagnosztika nem invazív módszereiről, azok szerepéről az antivirális kezelés elkezdésében, a terápiás válasz monitorozásában és a prognózis megítélésében krónikus hepatitis C-vírus-infekcióban szenvedő betegekben. Orv. Hetil., 2015, 156(21), 855–861

A hepatitis C virus (HCV) fertőzés pathogenesise: a genetikai és az immunológiai tényezők, valamint az oxidativ stress szerepe és a kórokozó virus sajátosságai, különös tekintettel a HCV-okozta betegségekben és a tünetmentes virushordozó állapotban = Pathogenesis of hepatitis C virus (HCV) infection: the role of the genetic and immunological factors, the oxidative stress and the viral features in the HCV-related diseases and in the symptomfree virus carriers

Genetikai, immunológiai és környezeti tényezők potenciális szerepe krónikus hepatitis C virus (HCV) infekcióban: összehasonlitó vizsgálatok aktiv HCV hepatitises betegekben és tünetmentes "egészséges" virushordozókban. 1. Sem a haemochromatosis gen mutációk, sem a CTLA4 polymorfizmusok nem befolyásolják a HCV-okozta májbetegség aktivitását, az angiotensin convertalo enzym (ACE) gen deletio azoban kedvező hatásu az anti-HCV terapia kimenetelére. 2. Az NK és B sejek felszinén levő CD81 molekula overexpressioja, valamint a regulatoros T sejtek termelte transformáló növekedési faktor (TGFbeta1), és az utóbbi által a cytotoxikus sejteken downregulált NKG2D aktiváló receptor - meghatározó szerepet játszanak a HCV infecióban kulcsfontosságu károsodott cellularis immunválaszban 3. A plasma TGFbeta1, a hyaluronsav és a procollagen-III-peptid szintek - mint a fibrogenesis markerei - kórosan emelkedettek krónikus aktiv HCV hepatitisben, de nem a tünetmentes virus-hordozókban. Az interferon + ribavirin antiviralis terapia gátolhatja a fibrogenesist, függetlenül a virológiai választól. 4. Mint additiv környezeti tényező, a SEN virus ko-infekció, gyakran előfordul HCV fertőzésben, és jelenléte negativan befolyásolja az anti-HCV terapia hatását krónikus C hepatitisben. | Genetic, immunologic and environmental factors and their potential role in the pathogenesis of chronic hepatitis C virus (HCV) infection: a comparison between active HCV hepatitis and symptomfree 'healthy' virus carriers. 1. Neither haemochromatosis gene mutations, nor CTLA4 polymorphisms influence the activity of HCV-related liver disease, however, ACE gene deletion has a favourable effect on the outcome of anti-HCV treatment in chronic hepatitis C. 2. Overexpression of CD81 molecule on NK and B cells, as well as transforming growth factor beta1 (TGFbeta1) secreted by regulatory T cells, and downregulated NKG2D activating receptor on cytotoxic effector cells, may play a privotal role in the impaired cell mediated immunity in active HCV infection 3. Plasma TGFbeta1, hyalurinic acid and procollagene-III-peptide levels - as markers of fibrogenesis - are elevated in active hepatitis C patients, but not in symptomfree carriers. Interferon + ribavirin therapy may inhibit fibrogenesis independently of virological response in chronic HCV hepatitis. 4. SEN virus co-infection, - as an additive environmetal factor - frequently occuring in HCV patients, decreases the effect of anti-HCV treatment

Alkoholos májbetegség: a genetikai-epigenetikai tényezők szerepe és az absztinencia hatása = Alcoholic liver disease: the roles of genetic-epigenetic factors and the effect of abstinence

Absztrakt: Az alkoholos májbetegség patogenezise nemcsak az etanol toxikus hatásától, hanem a gazdaszervezet és a környezeti tényezők kölcsönhatásától is függ. A genetikai prediszpozíció mellett a komorbiditás és számos egyéb körülmény is szerepet kap a betegségkimenetel alakulásában. Másrészt a terápiás stratégiában meghatározó az etiológiai ágens kiiktatása, ez az alkohol esetén az absztinencia. A dolgozat áttekintést ad az alkoholos májbetegség genetikájáról, kockázati tényezőiről és az absztinencia hatásáról. Az alkohol metabolizmusában szerepet játszó alkohol-dehidrogenáz ADH1B *2 és aldehid-dehidrogenáz ALDH2 *2 variánsai „védő hatásúak” az alkoholizmussal szemben, az általuk okozott magas véracetaldehid-szinttel kapcsolatos panaszok miatt. A citokróm P450 CYP2E1 *5 c2 indukálható mikroszomális oxidáz, alkoholhatásra jelentősen megnőtt aktivitása acetaldehid és reaktívoxigén-gyökök fokozott képzése révén súlyosbítja a májkárosodást. Három új génpolimorfizmus – a patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3 I148M C>G), a transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2 E167K) és a membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7 (MB0AT7 rs641738 C>T) – a steatohepatitis, a fibrosis és a hepatocellularis carcinoma kockázati tényezőjének bizonyult mind alkoholos, mind nem alkoholos zsírmájas és cirrhosisos betegekben. Az alkohol által kiváltott epigenetikai hatások, a reverzibilis, de örökölhető génexpresszió-változások – mint a hisztonmódosulások, a DNS-metilációk és a mikro-RNS-ek – azon túlmenően, hogy jelentősek a májbetegség keletkezésében, a jövőben diagnosztikus eszközként, illetve terápiás célpontként is szolgálhatnak. A nők háromszor érzékenyebbek az alkohol toxikus hatására, mint a férfiak, továbbá a malnutritio, az obesitas, a diabetes, a hepatitisvírus-infekció és a dohányzás is megnöveli a májbetegség kockázatát. Ugyanakkor az alkoholos májbetegséget megelőzhető betegségnek kell tekinteni. Számos klinikai megfigyelés utalt arra, hogy az alkohol tartós megvonása a steatohepatitis és a fibrosis regressziójához, a cirrhosis kompenzálódásához vezethet, a betegek állapotának javulásával és a túlélés megnövekedésével, még előrehaladott stádiumban is. Korai diagnózisra és az absztinencia fenntartásához multidiszciplináris intervencióra van szükség, hogy az alkoholos cirrhosis megelőzhető legyen. Orv Hetil. 2019; 160(14): 524–532. | Abstract: The pathogenesis of alcoholic liver disease depends not only on the toxic effects of alcohol, but also on the complex interaction of host’s and environmental factors. Thus, the genetic pre-disposition, co-morbidities and behavioral factors all play a role in the individual variations in the disease outcomes. On the other hand, the essential part of the therapeutic strategy is the complete withdrawal of the harmful etiological agent. The present paper is devoted to overview the genetics, the environmental factors and the effects of abstinence in alcoholic liver disease. Genetic variants in two enzymes involved in the metabolism of ethanol, alcohol-dehydrogenase ADH1B *2 and aldehyde-dehydrogenase ALDH2 *2 through increasing the blood level of acetaldehyde, may play a “protective” role against alcoholism. The P450 CYP2E1 *5 c2, an inducible microsomal oxidase, upregulated by ethanol and by formation of acetaldehyde and reactive oxygen species, increases liver toxicity. Three novel gene polymorphisms – such as the patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3 I148M C>G), the transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2 E167K), and the membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7 (MB0AT7 rs641738 C>T) – have been proven as risk factors of steatosis, fibrosis and even hepatocellular carcinoma in both alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease patients. Alcohol-induced epigenetic effects, reversible but inheritable gene expression alterations – as histon modulations, DNA methylation and micro-RNA-s – are of importance in the pathogenesis as well, and in the future, they may serve as diagnostic markers and therapeutic targets. Women are at greater risk of developing alcoholic cirrhosis, furthermore, malnutrition, obesity, diabetes, smoking, and hepatitis virus infections are also risk factors. Alcoholic liver disease should be regarded as a preventable disease. Several clinical studies revealed that abstinence may result in the regression of steatohepatitis and fibrosis, compensation of cirrhosis, improving disease outcome and increasing survival even in patients with advanced stages. Early diagnosis and multidisciplinary interventions are highly required to achieve long-term abstinence and to prevent alcoholic cirrhosis. Orv Hetil. 2019; 160(14): 524–532

Újabb adatok a nem alkoholos zsírmáj patogeneziséhez | Advances in the pathogenesis of non alcoholic fatty liver disease

Absztrakt: A nem alkoholos zsírmáj a metabolikus szindróma májmanifesztációja, a leggyakoribb májbetegség, súlyos formája a nem alkoholos steatohepatitis. Patogenezisében számos genetikai és környezeti tényező együtthatása vezet a májban a trigliceridfelhalmozódáshoz és a gyulladásos kaszkád kialakulásához. A telített zsírban gazdag étrend, az obesitas, az adipocyták diszfunkciója, a citokinek, az inzulinrezisztencia és a következményes fokozott lipolízis, a szabad zsírsavak májba jutása, a lipotoxicitás és az oxidatív stressz mind együtt vezetnek májsejtkárosodáshoz és az inflammasoma aktiválásához, a „steril gyulladáshoz”. A hepaticus csillagsejtek és progenitor sejtek a fibrogenezis fő tényezői. A bélmikrobióta megváltozása, a bakteriális túlnövekedés és az endotoxinaemia is kulcsfontosságú a kórfolyamatban. A hajlamosító genetikai tényezők közül a patatinszerű foszfolipáz, valamint a transzmembrán-6 superfamily 2 gén mutációi jelentősek. Az epigenetikai regulátorok között főleg a mikro-RNS-ek és az extracelluláris vesiculumok kapnak szerepet a betegségben. A nem alkoholos zsírmáj patogenezisének jobb megismerése haladást hozhat új terápiás eljárások kifejlesztésében. Orv Hetil. 2017; 158(23): 882–894. | Abstract: Non alcoholic fatty liver disease is the hepatic manifestation of metabolic syndrome, and the most common liver disease. Its more aggressive form is the non alcoholic steatohepatitis. Multiple genetic and environmental factors lead to the accumulation of triglicerides and the inflammatory cascade. High fat diet, obesity, adipocyte dysfunction with cytokine production, insulin resistance and increased lipolysis with free fatty acid flux into the liver – all are the drivers of liver cell injury. Activation of inflammasome by damage- or pathogen-associated molecular patterns results in “steril inflammation” and immune response, while the hepatic stellate cells and progenitor cells lead to fibrogenesis. Small intestinal bacterial overgrowth and gut dysbiosis are also of pivotal importance in the inflammation. Among the susceptible genetic factors, mutations of patatin-like phospholipase domain containing 3 and the transmembrane 6 superfamily 2 genes play a role in the development and progression of the disease, similarly as do epigenetic regulators such as microRNAs and extracellular vesicles. Better understanding of the pathogenesis of non alcoholic fatty liver disease may identify novel therapeutic agents that improve the outcome of the disease. Orv Hetil. 2017; 158(23): 882–894

Immunválasz és oxidatív stressz hepatitis C-vírus-infekcióban

Absztrakt A szerzők áttekintik a természetes és a szerzett immunválasz jellemzőit hepatitis C-vírus-infekcióban, és röviden tárgyalják a betegség kimenetelét befolyásoló genetikai polimorfizmusokat. Ezenkívül ismertetik a reaktívoxigén-metabolitok és az oxidatív stressz szerepét a hepatitis C-vírus okozta kórfolyamatokban (hepatitis, fibrosis, hepatocellularis carcinoma, steatosis és inzulinrezisztencia). Orv. Hetil., 2015, 156(47), 1898–1903

A hepatitis C-vírus (HCV) három évtizede a felfedezéstől a globális elimináció lehetőségéig: a transzlációs kutatás sikere = Three decades of the hepatitis C virus from the discovery to the potential global elimination: the success of translational researches

Absztrakt: Több mint 25 évvel a hepatitis C-vírus felfedezése után a >90%-os tartós vírusmentességet okozó direkt ható antivirális szerek kifejlesztésével megnyílt az elvi lehetősége a hepatitis C-vírus regionális, hosszú távon pedig globális eliminációjának. Mindez az alap- és a klinikai transzlációs kutatások sikerének tekinthető. Kihívások azonban maradtak, úgy mint a még fel nem ismert vírushordozók nagy száma, a készítmények magas ára miatt a terápiához való hozzáférés korlátozottsága és a terápiarezisztens variánsok kezelése. Probléma a vakcináció hiánya is. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-ban célul tűzte ki a vírushepatitisek globális eradikációját 2030-ra, és ehhez irányelveket fogalmazott meg a nemzeti szűrőprogramok készítői számára. Ebben fontos szerepet kap a magas kockázati populációkban a fertőzöttek felderítése és kezelése, ezáltal a fertőzés terjedésének meggátlása, továbbá a törekvés a reinfekciók megelőzésére. A dolgozat áttekintést ad a hepatitis C-vírus három évtizedes történetéről, a felfedezéstől napjainkig, érintve a virológia, az epidemiológia, a patogenezis, a diagnosztika, a szűrés és a terápia kérdéseit. Orv Hetil. 2018; 159(12): 455–465. | Abstract: More than 25 years after the discovery of hepatitis C virus, the development of the direct acting antivirals can lead to the regional or long-term global elimination of the virus with over 90% efficacy. This is the success of basic and clinical translational research. Yet, some unsolved challanges remain, such as the great number of unidentified patients who are not aware of their condition, the limited access to the therapy due to the high prices of the drugs, and the treatment of resistance-associated variants. In addition, the lack of vaccine is also an obstacle. In 2016, the World Health Organization (WHO) developed the first global health sector strategy for the elimination of viral hepatitis by 2030. Its evidence-based guidelines are primarily targeted at the national hepatitis programme managers who are responsible for the national testing and treatment plans. According to these recommendations, it is of basic importance to perform focused risk-based testing in higher-risk populations and after diagnosis to start treatment as “cure as prevention”, furthermore, to limit the risk of reinfection. We review the events of the HCV story from the discovery to these days, including virology, epidemiology, pathogenesis, diagnosis and therapy. Orv Hetil. 2018; 159(12): 455–465

A progeszteron-függő immunmoduláció NK aktivitást gátló hatása a cytokin termelés és az arachidonsav metabolizmus befolyásolásán keresztül valósul meg

5

A krónikus hepatitis C vírus infekcióhoz társuló elégtelen celluláris immunválasz pathogenezise = Pathogenesis of the impaired cellular immunity in chronic HCV hepatitis

A krónikus hepatitis C virus infekcióhoz társuló elégtelen celluláris immunválasz pathogenezise 1. Krónikus HCV hepatitisesekben észlelt elégtelen celluláris immunválasz hátterében emelkedett regulatorikus T sejt arányt, csökent CD3-CD56dim+ NK sejt arányt , az NK sejt aktivitást gátló ill. B lymphocyta aktiváló CD81 HCV coreceptor overexpresszióját igazoltuk. 2. Monocyták TLR4 aktivációt követő TNF-alpha, IL-6 termelése prediktivnek bizonyult a rapid virológiai válasz tekintetében. 3. IFN+ribavirin a kezelés a monocyták IL-6, T sejtek IL-2, IFN-g termelését és perforin expresszióját fokozta, egyidőben a HCV coreceptor CD81 expresszió gátlásával. 4. Krónikus C hepatitisben az NK sejtek fokozott KIR2DL3 inhibitoros, illetve csökkent CD160, NKG2D aktivátoros receptor expresszióját igazoltuk. Csökkent NKG2D receptor expresszióért a regulatorikus T sejtek által termelt TGF-beta volt a felelős. | Pathogenesis of the impaired cellular immunity in chronic HCV hepatitis 1. Increased regulatory T cell number, decreased CD3-CD56dim+ NK cell ratio, CD81 overexpression on NK cels may contribute to the developement of impaired cellular immune respone in chronic hepatitis C. 2. Pretreatment TNFalpha, IL-6 production of TLR4 acitvated monocytes predicts rapid virological response. 3. Antiviral treatment increased the production of IL-6 by monocytes and IL-2, IFN-g and perforin expression of T lymphocytes, and downregulated CD81 HCV coreceptor expression. 4. Chronic HCV hepatitis is associated with increased KIR2DL3 inhibitory and decreased CD160, NKG2D activatory receptor expression of NK cells. TGF-beta1 -secreted by regulatory T cells- is responsible for impaired NK cell function via down-regulating NKG2D activating receptor expression in chronic HCV hepatitis