Extracelluláris mátrix fehérje gének működésének és regulációjának tanulmányozása = Analysis of the function and regulation of extracellular matrix protein genes

A matrilinok az extracelluláris mátrix adaptor funkciójú multiadhéziós fehérjéi. Pontos szerepük a fejlődési folyamatokban nem ismert. Célunk a matrilin gének (főként matrilin-2) funkciójának és regulációjának (matrilin-1 és -2) kutatása volt. Több matrilin gén együttes kiütése egerekben szembetűnő fenotípusos változást nem okozott, feltehetően kompenzációs mechanizmusok miatt. Ugyanakkor hazai és nemzetközi együttműködésben kimutattuk a matrilin-2 gén átmeneti aktiválódását patkány vázizom regeneráció, izom-differenciálódás és májregeneráció során, valamint egyes tumorokban, így egy gyermekkori agytumor (pilocitikus astrocytoma) agresszív változatában, valamint hepatocelluláris carcinoma cirrhosisos környezetében. Matrilin-2-hiányos transzgenikus egerekben pedig fokozott májrák indukciót észleltünk. A gén csendesítése RNS interferenciával késleltette az izom-differenciálódást sejtkultúrában és gátolta az izom-specifikus génexpressziót. A matrilinok expressziójának vizsgálata a fejlődő agancsban elősegítette a differenciálódási zónák elkülönítését és zóna-specifikus markerek keresését. Jellemeztük a matrilin-1 gén különleges regulációs mechanizmusait, melyek a génkifejeződést porc-differenciálódási stádiumokra és a növekedési korong bizonyos zónáira szűkítik. Igazoltuk a rövid promoter evolúciósan konzervált DNS elemeinek döntő szerepét és kölcsönhatását távoli DNS elemekkel. A Sox9 közvetítette aktivációt a promoter közelében kötődő L-Sox5/Sox6 és NFI faktorok modulálják. | Matrilins are multiadhesion proteins with adapter function in the extracellular matrix. Their exact role in development is not known. Our aim was to study the function and regulation of matrilin genes focusing on the function of matrilin-2 and regulation of the matrilin-1 gene. Multiple inactivation of matrilin genes has not lead to major phenotypical alterations, possibly due to compensatory mechanisms. However, within national and international collaborations we observed transient activation of the matrilin-2 gene during regeneration of skeletal muscle and liver, differentiation of myoblasts and in certain tumors, such as in aggressive cases of pylocytic astrocytoma and in cirrhosis-linked hepatocellular carcinoma. Matrilin-2 deficient mice showed increased susceptibility to experimental hepatocarcinogenesis. Silencing the matrilin-2 gene by RNA interference resulted in delayed myoblast differentiation and reduced muscle-specific gene expression. Expression domains of all four matrilins in the developing antler helped to define distinct differentiation stages and isolation of zone-specific markers. We dissected the unique regulatory mechanisms of the matrilin-1 gene restricting the gene expression to specific chondrocyte developmental stages and distinct growth plate zones. We verified the role of evolutionarily conserved short promoter elements and their interaction with distal DNA elements. Sox-9 mediated activation was modulated by L-Sox5/Sox6 and NFI factors

Molecular Background of Toxic-Substances-Induced Morphological Alterations in the Umbilical Cord Vessels and Fetal Red Blood Cells

The relationship between smoking and human health has been investigated mostly in adults, despite the fact that the chemicals originating from sustained maternal smoking disrupt the carefully orchestrated regulatory cascades in the developing fetus. In this study, we followed molecular alterations in the umbilical cord (UC) vessels and fetal red blood cells (RBCs), which faithfully reflect the in vivo status of the fetus. We showed evidence for the decreased level of DNA-PKcs-positive nuclei in samples with smoking origin, which is associated with the impaired DNA repair system. Furthermore, we pointed out the altered ratio of MMP-9 metalloproteinase and its endogenous inhibitor TIMP-1, which might be a possible explanation for the morphological abnormalities in the UC vessels. The presented in vivo dataset emphasizes the higher vulnerability of the veins, as the primary target for the toxic materials unfiltered by the placenta. All these events become amplified by the functionally impaired fetal RBC population via a crosstalk mechanism between the vessel endothelium and the circulating RBCs. In our ex vivo approach, we looked for the molecular explanation of metal-exposure-induced alterations, where expressions of the selected genes were upregulated in the control group, while samples with smoking origin showed a lack of response, indicative of prior long-term in utero exposure

Hemodynamic consequences of intravenously given E. coli suspension: observations in a fulminant sepsis model in pigs, a descriptive case-control study

L