Periodical reactivation under the effect of caffeine attenuates fear memory expression in rats

In the last decade, several studies have shown that fear memories can be attenuated by interfering with reconsolidation. However, most of the pharmacological agents used in preclinical studies cannot be administered to humans. Caffeine is one of the world’s most popular psychoactive drugs and its effects on cognitive and mood states are well documented. Nevertheless, the influence of caffeine administration on fear memory processing is not as clear. We employed contextual fear conditioning in rats and acute caffeine administration under a standard memory reconsolidation protocol or periodical memory reactivation. Additionally, potential rewarding/aversion and anxiety effects induced by caffeine were evaluated by conditioning place preference or open field, respectively. Caffeine administration was able to attenuate weak fear memories in a standard memory reconsolidation protocol; however, periodical memory reactivation under caffeine effect was necessary to attenuate strong and remote memories. Moreover, caffeine promoted conditioned place preference and anxiolytic-like behavior, suggesting that caffeine weakens the initial learning during reactivation through counterconditioning mechanisms. Thus, our study shows that rewarding and anxiolytic effects of caffeine during fear reactivation can change the emotional valence of fear memory. It brings a new promising pharmacological approach based on drugs widely used such as caffeine to treat fear-related disorders

Memory reconsolidation may be disrupted by a distractor stimulus presented during reactivation

Memories can be destabilized by the reexposure to the training context, and may reconsolidate into a modified engram. Reconsolidation relies on some particular molecular mechanisms involving LVGCCs and GluN2B-containing NMDARs. In this study we investigate the interference caused by the presence of a distractor - a brief, unanticipated stimulus that impair a fear memory expression - during the reactivation session, and tested the hypothesis that this disruptive effect relies on a reconsolidation process. Rats previously trained in the contextual fear conditioning (CFC) were reactivated in the presence or absence of a distractor stimulus. In the test, groups reactivated in the original context with distractor displayed a reduction of the freezing response lasting up to 20 days. To check for the involvement of destabilization / reconsolidation mechanisms, we studied the effect of systemic nimodipine (a L-VGCC blocker) or intra-CA1 ifenprodil (a selective GluN2B/NMDAR antagonist) infused right before the reactivation session. Both treatments were able to prevent the disruptive effect of distraction. Ifenprodil results also bolstered the case for hippocampus as the putative brain structure hosting this phenomenon. Our results provide some evidence in support of a behavioral, non-invasive procedure that was able to disrupt an aversive memory in a long-lasting way

Closed-loop brain stimulation augments fear extinction in male rats

Dysregulated fear reactions can result from maladaptive processing of trauma-related memories. In post-traumatic stress disorder (PTSD) and other psychiatric disorders, dysfunctional extinction learning prevents discretization of trauma-related memory engrams and generalizes fear responses. Although PTSD may be viewed as a memory-based disorder, no approved treatments target pathological fear memory processing. Hippocampal sharp wave-ripples (SWRs) and concurrent neocortical oscillations are scaffolds to consolidate contextual memory, but their role during fear processing remains poorly understood. Here, we show that closed-loop, SWR triggered neuromodulation of the medial forebrain bundle (MFB) can enhance fear extinction consolidation in male rats. The modified fear memories became resistant to induced recall (i.e., ‘renewal’ and ‘reinstatement’) and did not reemerge spontaneously. These effects were mediated by D2 receptor signaling-induced synaptic remodeling in the basolateral amygdala. Our results demonstrate that SWR-triggered closed-loop stimulation of the MFB reward system enhances extinction of fearful memories and reducing fear expression across different contexts and preventing excessive and persistent fear responses. These findings highlight the potential of neuromodulation to augment extinction learning and provide a new avenue to develop treatments for anxiety disorders

Reconsolidação da memória e dependência de estado : mecanismos de atualização

Algumas memórias entram em um período lábil após a evocação. Para persistir, devem passar por outro processo chamado reconsolidação. Uma das funções da reconsolidação da memória é a atualização de memórias existentes. Estados endógenos particulares concomitantes com a reconsolidação poderiam influenciar o armazenamento e a futura expressão da memória. Neste trabalho, exploramos se um processo endógeno ativado durante uma experiência natural/fisiológica ou uma intervenção farmacológica poderiam atualizar o conteúdo da memória. Usando um Condicionamento Aversivo ao Contexto em ratos, encontramos que o conteúdo endógeno da memória pode ser atualizado durante a reconsolidação por estímulos naturais como uma restrição de água, transformando uma memória prévia em uma memória dependente de estado. Essa atualização é mediada pelos receptores AT1 de Angiotensina no hipocampo dorsal e a infusão local de Angiotensina II humana (ANG II) mimetiza os efeitos da restrição de água na reconsolidação. Esta propriedade de atualização parece ser um processo geral da memória, tendo em conta que a administração sistêmica de morfina reproduz os efeitos encontrados com a restrição de água e a infusão local de angiotensina II. Esses achados trazem novos conhecimentos sobre a influência de eventos da vida diária na memória e ampliam a visão clássica da modulação endógena da consolidação da memória.Some memories enter into a labile state after retrieval, requiring to be reconsolidated in order to persist. One functional role of memory reconsolidation is to update existing memories. Particular endogenous states that are concomitant with reconsolidation could influence the storage and future expression of memory. Here, we explored whether an endogenous process activated during a natural/physiological experience or pharmacological interventions can update memory content. Using the Contextual Fear Conditioning paradigm in rats, we found that endogenous content of memory can be updated during reconsolidation by natural events such as water deprivation, transforming a previous memory in a state-dependent memory. This updating is mediate by Angiotensin AT1 receptors activation in dorsal hippocampus. Furthermore, local infusion of human Angiotensin II (ANG II) mimics the water deprivation effects on memory reconsolidation. The property of endogenous update appears to be a general memory process, since systemic morphine injection reproduce the same effects obtained by water deprivation and local angiotensin II infusion on making a previously acquired memory state-dependent. These findings trigger new insights about the influence of daily life events on memory and extend the classical view of endogenous modulation of memory consolidation

Reconsolidação da memória e dependência de estado : mecanismos de atualização

Algumas memórias entram em um período lábil após a evocação. Para persistir, devem passar por outro processo chamado reconsolidação. Uma das funções da reconsolidação da memória é a atualização de memórias existentes. Estados endógenos particulares concomitantes com a reconsolidação poderiam influenciar o armazenamento e a futura expressão da memória. Neste trabalho, exploramos se um processo endógeno ativado durante uma experiência natural/fisiológica ou uma intervenção farmacológica poderiam atualizar o conteúdo da memória. Usando um Condicionamento Aversivo ao Contexto em ratos, encontramos que o conteúdo endógeno da memória pode ser atualizado durante a reconsolidação por estímulos naturais como uma restrição de água, transformando uma memória prévia em uma memória dependente de estado. Essa atualização é mediada pelos receptores AT1 de Angiotensina no hipocampo dorsal e a infusão local de Angiotensina II humana (ANG II) mimetiza os efeitos da restrição de água na reconsolidação. Esta propriedade de atualização parece ser um processo geral da memória, tendo em conta que a administração sistêmica de morfina reproduz os efeitos encontrados com a restrição de água e a infusão local de angiotensina II. Esses achados trazem novos conhecimentos sobre a influência de eventos da vida diária na memória e ampliam a visão clássica da modulação endógena da consolidação da memória.Some memories enter into a labile state after retrieval, requiring to be reconsolidated in order to persist. One functional role of memory reconsolidation is to update existing memories. Particular endogenous states that are concomitant with reconsolidation could influence the storage and future expression of memory. Here, we explored whether an endogenous process activated during a natural/physiological experience or pharmacological interventions can update memory content. Using the Contextual Fear Conditioning paradigm in rats, we found that endogenous content of memory can be updated during reconsolidation by natural events such as water deprivation, transforming a previous memory in a state-dependent memory. This updating is mediate by Angiotensin AT1 receptors activation in dorsal hippocampus. Furthermore, local infusion of human Angiotensin II (ANG II) mimics the water deprivation effects on memory reconsolidation. The property of endogenous update appears to be a general memory process, since systemic morphine injection reproduce the same effects obtained by water deprivation and local angiotensin II infusion on making a previously acquired memory state-dependent. These findings trigger new insights about the influence of daily life events on memory and extend the classical view of endogenous modulation of memory consolidation

Atualizando os caminhos do engrama : papel do córtex cingulado anterior, núcleo talâmico Reuniens e córtex entorrinal lateral na consolidação sistêmica e generalização de memórias aversivas

A consolidação sistêmica é um processo de reorganização estrutural onde memórias inicialmente dependentes do hipocampo passam a ser dependentes do córtex para serem evocadas. Classicamente, esse fenômeno tem sido associado com o passo do tempo, isto é, memórias recentes seriam dependentes do hipocampo enquanto memórias remotas seriam dependentes do córtex. A mesma variável “tempo” parece fundamental para mudanças na qualidade da memória em termos de quão precisa ela se expressa. Memórias testadas poucos dias após o treino são habitualmente precisas, enquanto maiores intervalos entre treino e teste aumentam a possibilidade de generalização, nesse caso estímulos discretos ou contextos neutros podem desencadear respostas condicionadas. Recentemente, uma forte relação entre consolidação sistêmica e generalização foi demonstrada, no entanto, se desconhece como esses processos ocorrem e quais são as vias implicadas na comunicação entre hipocampo e córtex que as favorecem. Aqui, usando o Condicionamento Aversivo ao Contexto, avaliamos duas estruturas, o Núcleo Talâmico Reuniens (NR) e o Córtex Entorrinal Lateral (CEL) como possíveis mediadores da consolidação sistêmica e generalização da memória. Nossos resultados mostraram que a atividade do NR é essencial para permitir que estruturas corticais inibidas antes do treino sejam novamente ativadas durante sessões de reativação/reconsolidação atualizando o engrama e permitindo a expressão da memória remota. Esses achados se complementaram com resultados eletrofisiológicos onde a inibição do NR prejudicou a indução de potenciação de longa v duração entre vias do hipocampo e o Córtex Cigulado Anterior. Por outro lado o CEL parece possuir uma janela de plasticidade alguns dias após o aprendizado (3 dias) que pode determinar a qualidade da memória no futuro. A inibição do CEL 3 dias após o treino mantem a precisão da memória em um ponto onde os controles generalizam. Esse fenômeno se mostrou mediado por uma via de sinalização dependente de receptores NMDA contendo a subunidade NR2B, a calcineurina e os receptores AMPA permeáveis ao cálcio. A mesma inibição que mantem a precisão parece também manter a dependência hipocampal. Propomos nesse texto que ambos, o NR e o CEL, são estruturas que controlam ativamente a consolidação sistêmica e generalização da memória possivelmente guiados pela atividade do córtex pré-frontal medial. O estudo das vias que permitem a comunicação hipocampo-córtex pode ser essencial para entender a própria natureza da consolidação sistêmica e estabelecer possíveis estratégias para retardar ou inibir a generalização de memórias aversivas, um clássico alvo terapêutico de transtornos de ansiedade como o Transtorno de Estresse Pós-traumático.Systems consolidation has been described as a structural reorganization process involving the neocortical and hippocampal networks underlying memory storage and retrieval. Classically, this phenomenon seems to be time-dependent in which recent memories are hippocampal-dependent while remote memoires are cortical-dependent during retrieval. This same variable, "time", is critical to memory quality in terms of precision during the expression. Memories tested some days after training are usually precise, however, extended intervals between training and testing increase the chance of generalization, in this case, neutral contextual or discrete cues, are able to triggered conditioned responses. Recently, a close relationship between systems consolidation and memory generalization was suggested, nevertheless, how these processes occurred and the synaptic pathways implicated in cortico-hippocampal communication are unknown. Here, using Contextual Fear Conditioning, we evaluated two structures, the thalamic Nucleus Reuniens (NR) and the Lateral Entorhinal Cortex (LEC) as potential regulators of systems consolidation and memory generalization. Our results showed that the activity of the NR is essential for cortical activity recovery after pre-training suppression during reactivation/reconsolidation session allowing the updating of memory engram and appropriate remote memory expression. These findings were supported by electrophysiological evidence showing that NR inhibition disrupts the induction of long term potentiation between hippocampal and Anterior Cingulate Cortex pathways. On the other hand, the LEC has a window plasticity opportunity after learning (3 days) that guides the future quality of memory expression. Inhibition of LEC on day 3 after training maintain memory precision while control group vii express generalized memory. This effects was mediated by signaling involving NR2Bcontaining NMDA , calcineurin and CP-AMPA receptors. The same inhibition procedure of LEC seems to maintain hippocampal dependency. We proposed that NR and LEC control actively systems consolidation and memory generalization probably facilitating top-down control by medial prefrontal cortex. Dissection of neural pathways associated to corticohippocampal communication is fundamental to understand the nature of systems consolidation and potential strategies to delay or prevents fear memory generalization, a classically hallmark of anxiety disorders such as Posttraumatic Stress Disorder

Effects of Hippocampal LIMK Inhibition on Memory Acquisition, Consolidation, Retrieval, Reconsolidation, and Extinction

Long-lasting changes in dendritic spines provide a physical correlate for memory formation and persistence. LIM kinase (LIMK) plays a critical role in orchestrating dendritic actin dynamics during memory processing, since it is the convergent downstream target of both the Rac1/PAK and RhoA/ROCK pathways that in turn induce cofilin phosphorylation and prevent depolymerization of actin filaments. Here, using a potent LIMK inhibitor (BMS-5), we investigated the role of LIMK activity in the dorsal hippocampus during contextual fear memory in rats. We first found that post-training administration of BMS-5 impaired memory consolidation in a dose-dependent manner. Inhibiting LIMK before training also disrupted memory acquisition. We then demonstrated that hippocampal LIMK activity seems to be critical for memory retrieval and reconsolidation, since both processes were impaired by BMS-5 treatment. Contextual fear memory extinction, however, was not sensitive to the same treatment. In conclusion, our findings demonstrate that hippocampal LIMK activity plays an important role in memory acquisition, consolidation, retrieval, and reconsolidation during contextual fear conditioning.Fil: Lunardi, Paula Santana. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Sachser, Ricardo Marcelo. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Sierra, Rodrigo Ordoñez. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Pedraza, Lizeth Katherine. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Medina, Candela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: de la Fuente, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Romano, Arturo Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Quillfeldt, Jorge Alberto. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: de Oliveira Alvares, Lucas. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; Brasi