NH-Поліфлуороалкілімінофосфонати в синтезі оптично активних α-аміно-α-поліфлуороалкіл-γ-оксобутилфосфонових кислот

Aim. To develop the preparative method for the synthesis of optically active α-amino-α-polyfluoroalkyl-γ-oxobutylphosphonic acids as new promising chiral building blocks.Results and discussion. It has been shown that the reaction of NH-polyfluoroalkyl aminophosphonates with acetone in the presence of a catalytic amount of L- or D-proline occurs stereoselectively to give enantiomerically enriched (R)- or (S)-α-amino-γ-oxophosphonates, respectively. The resulting optically active phosphonates were converted into water-soluble α-amino-γ-oxophosphonic acids isolated in the individual form as hydrochlorides.Experimental part. By the reaction of рolyfluoroacetonitriles with diethyl phosphite in the presence of triethylamine the series of NH-рolyfluoroalkyl іminophosphonates were synthesized. They undergo the prolinecatalysed reaction with acetone to form optically active α-amino-α-polyfluoroalkyl-γ-oxobutyl phosphonates. The latter were converted into the corresponding phosphonic acids by the reaction with hydrogen chloride. The structures of the compounds synthesized were confirmed by analytical and spectral NMR (1Н, 13С, 19F, 31Р) methods.Conclusions. Based on the proline-catalyzed reaction of NH-рolyfluoroalkyl іminophosphonates with acetone the preparativesynthesis method for new chiral building blocks – α-amino-α-polyfluoroalkyl-γ-oxobuthylphosphonates and phosphonic acids has been developed.Цель работы – разработка препаративного метода синтеза оптически активных α-амино-α-полифторалкил-γ-оксобутилфосфоновых кислот, новых перспективных хиральных билдинг-блоков.Результаты и их обсуждение. Показано, что взаимодействие NH-полифторалкилиминофосфонатов с ацетоном в присутствии каталитического количества L- или D-пролина осуществляется стереоселективно с образованием энантиомерно обогащённых (R)- или (S)-α-амино-γ-оксофосфонатов, соответственно. Полученные оптически активные фосфонаты были превращены в водорастворимые α-амино-γ-оксофосфоновые кислоты, выделенные в индивидуальном виде как гидрохлориды.  Экспериментальная часть. Взаимодействием полифторацетонитрилов с диэтилфосфитом в присутствии триэтиламина синтезирован ряд NH-полифторалкилиминофосфонатов, которые вступают в катализируемую пролином реакцию с ацетоном с образованием оптически активных α-амино-α-полифторалкил-γ-оксобутилфосфонатов. Последние при действии хлористого водорода были превращены в соответствующие фосфоновые кислоты. Структура всех синтезированных соединений доказана аналитическими и спектральными ЯМР (1Н, 13С, 19F, 31Р) методами.Выводы. Основываясь на реакции NH-полифторалкилиминофосфонатов с ацетоном, катализируемой L- или D-пролином, розработан препаративный метод синтеза новых хиральных строительных блоков – энантиомерных α-амино-α-полифторалкил-γ-оксобутилфосфонатов и фосфоновых кислот.Мета роботи – розробка препаративного методу синтезу оптично активних α-аміно-α-поліфлуороалкіл-γ-оксобутилфосфонових кислот, нових перспективних хіральних білдінг-блоків.Результати та їх обговорення. Показано, що взаємодія NH-поліфлуороалкілімінофосфонатів з ацетоном у присутності каталітичної кількості L- або D-проліну відбувається стереоселективно з утворенням енантіомерно збагачених (R)- або (S)-α-аміно-γ-оксофосфонатів, відповідно. Одержані оптично активні фосфонати були перетворені на водорозчинні α-аміно-γ-оксофосфонові кислоти, виділені в індивідуальному стані у вигляді гідрохлоридів.Експериментальна частина. Взаємодією поліфлуороацетонітрилів з діетилфосфітом у присутності триетиламіну синтезовано ряд NH-поліфлуороалкілімінофосфонатів, які вступають у пролін-каталізовану реакцію з ацетоном з утворенням оптично активних α-аміно-α-поліфлуороалкіл-γ-оксобутилфосфонатів. Останні під дією гідрогенохлориду були перетворені на відповідні фосфонові кислоти. Структура всіх синтезованих сполук доведена аналітичними та спектральними ЯМР (1Н, 13С, 19F, 31Р) методами.Висновки. На основі реакції NH-поліфлуороалкілімінофосфонатів з ацетоном, каталізованої L- або D-проліном, розроблено препаративний метод синтезу нових хіральних будівельних блоків – енантіомерно збагачених α-аміно-α-поліфлуороалкіл-γ-оксобутилфосфонатів та фосфонових кислот

Синтез, антиоксидантна та антибактеріальна активність флуороалкілзаміщених тіазолідинонів та тіазинанонів, що містять амінофосфонатний або амінокарбоксилатний фрагмент

2-R-2-RF-4-оxo-thiazolidines, thiazinanes, and bezothiazinanes incorporating a fragment of aminophosphonic or aminocarboxylic acid and a fluoroalkyl group at C-2 atom of the heterocycle have been prepared by cyclocondensation of the corresponding iminophosphonates or iminocarboxylates, RFCH(R)=NH [R = (EtO)2P(O), COOMe, RF = CF3, CHF2], with mercaptoacetic, 3-mercaptopropionic or thiosalicylic acid. The primary screening of the compounds on the antioxidant and antibacterial activity has been carried out. The antioxidant activity has been determined by the method based on auto-oxidation of adrenaline; the antibacterial activity has been investigated by the method of double serial dilution with the use of Hottinger broth. The compounds investigated show only an insignificant antioxidant effect and the low activity towards the strains of such bacteria as E. coli, Ps. aeroginosa, B. subtilis and St. aureus. Compounds bearing diethoxyphosphonyl or methoxycarbonyl group at C-2 atom of a five- or six-member heterocycle show the similar activity in general. For 2-fluoroalkyl substituted 4-thiazolidinon- or 4-bezothiazinanones a considerable growth of the culture biomass has been revealed, and it can find application for growth stimulation of producers of biologically active compounds. Compounds incorporating the thiazinanones or bezothiazinanones fragment reveal the prooxidant effect, and it can become a basis for manifestation of the antineoplastic or antimicrobic activity.Циклоконденсацией фторалкилзамещенных иминофосфонатов и иминокарбоксилатов, RFCH(R)=NH [R = (EtO)2P(O), COOMe, RF = CF3, CHF2], с тиогликолевой, 3-меркаптопропионовой или тиосалициловой кислотой синтезированы 2-R-2-RF-4-оксо-тиазолидины, тиазинаны и бензотиазинаны, содержащие фрагмент аминофосфоновой или аминокарбоновой кислоты и фторалкильную группу возле С-2 атома гетероцикла. Проведен первичный скрининг соединений на антиоксидантную и антибактериальную активность. Антиоксидантную активность определяли методом, базирующимся на аутоокислении адреналина, а антибактериальную – методом двукратных серийных разбавлений с использованием бульона Хоттингера. Изученные соединения проявляют только незначительный антиоксидантный эффект и являются малоактивными в отношении исследованных штаммов бактерий E. coli, Ps. aeroginosa, B. subtilis и St. aureus. Соединения с диэтоксифосфонильной или метоксикарбонильной группой возле С-2 атома пяти- или шестичленного гетероцикла в общем проявляют близкую активность. Для 2-фторалкилзамещенных 4-тиазолидинон- или 4-бензотиазинанон фосфонатов выявлен значительный прирост биомассы культур в сравнении с контролем, что может найти применение для стимулирования роста продуцентов биологически активных соединений. Соединения с фрагментом тиазинанона или бензотиазинанона проявляют прооксидантный эффект, что может стать основой для проявления противоопухолевой и противомикробной активности.Циклоконденсацією флуороалкілзаміщених імінофосфонатів та імінокарбоксилатів, RFCH(R)=NH [R = (EtO)2P(O), COOMe, RF = CF3, CHF2], з тіогліколевою, 3-меркаптопропіоновою або тіосаліциловою кислотою синтезовано 2-R-2-RF-4-оксо-тіазолідини, тіазинани та бензотіазинани, що містять фрагмент амінофосфонової або амінокарбонової кислоти та флуороалкільну групу біля С-2 атома гетероциклу. Проведено первинний скринінг сполук на антиоксидантну та антибактеріальну активність. Антиоксидантну активність визначали методом, що базується на аутоокисненні адреналіну, а антибактеріальну – методом двократних серійних розведень з використанням бульйону Хоттингера. Вивчені сполуки проявляють тільки незначний антиоксидантний ефект та є малоактивними по відношенню до досліджених штамів бактерій E. coli, Ps. aeroginosa, B. subtilis та St. aureus. Сполуки з діетоксифосфонільною або метоксикарбонільною групою біля С-2 атома п’яти- або шестичленного гетероциклу загалом проявляють подібну активність. Для 2-флуороалкілзаміщених 4-тіазолідинон- або 4-бензотіазинанон фосфонатів виявлено значний приріст біомаси культур порівняно з контролем, що може знайти застосування для стимулювання росту продуцентів біологічно активних сполук. Сполуки з фрагментом тіазинанону або бензотіазинанону проявляють прооксидантний ефект, що може стати основою для прояву протипухлинної та антимікробної активності