RetroMine, or how to provide in-depth retrospective studies from Medline in a glance: the hepcidin use-case

International audienceThe rapid expansion of biomedical literature has provoked an increased development of advanced text mining tools to rapidly extract relevant events from the continuously increasing amount of knowledge published periodically in PubMed. However, bioinvestigators are still reluctant to use these tools for two reasons: i) a large volume of events is often extracted upon a query, and this volume is hard to manage, and ii) background events dominate search results and overshadow more pertinent published information, especially for domain experts. In this paper, we propose an approach that incorporates the temporal dimension of published events to the process of information extraction to improve data selection and prioritize more pertinent periodically published knowledge for scientists. Indeed, instead of providing the total knowledge associated with a PubMed query, which is usually a mix of trivial background information and non-background information, we propose a method that incorporates time and selects non background and highly relevant biological entities and events published over time for bioinvestigators. Before excluding background events from the total knowledge extracted, a quantification of their amount is also provided. This work is illustrated by a case study regarding Hepcidin gene publications over a decade, a duration that is sufficiently long enough to generate alternative views on the overall data extracted

Surcharges en fer rares d'origine génétique (caractérisation clinique, fonctionnelle, et biologique)

L'hémochromatose génétique liée au gène HFE (HG) se caractérise par une augmentation de la saturation de la transferrine plasmatique, qui entraîne une surcharge en fer. Ces anomalies sont dues à une sécrétion basse d'hepcidine, le régulateur principal du métabolisme du fer, et définissent le phénotype d'hepcidino déficience. De nouvelles formes de surcharges en fer ayant un phénotype similaire ont été identifiées. Les mécanismes moléculaires en sont parfois mal compris. L'objectif général de ce travail a été de caractériser sur le plan clinique, fonctionnel, et biologique, des surcharges en fer rares d'origine génétique ayant pour point commun un phénotype d'hepcidino-déficience. Nous avons d'abord analysé une cohorte de patients porteurs d'une HG, forme type de l'hepcidino-déficience, et montré que la transplantation hépatique normalisait le métabolisme du fer, montrant ainsi le rôle majeur du foie dans le phénotype d'hepcidino-déficience de l'HG. Nous avons ensuite caractérisé des surcharges en fer à saturation de la transferrine élevée liées à des anomalies de transport du fer : i) nous avons rapporté un cinquième cas de mutations du gène DMT1 et montré le caractère pathogène de la mutation p.Asn491Ser ; ii) nous décrivons un groupe de 12 patients qui présentent une mutation hétérozygote du gène TF, l'augmentation de la saturation de la transferrine ne semblant pas être en rapport avec une hepcidino-déficience, et l'existence de cofacteurs pouvant faciliter la surcharge en fer. Nous avons ensuite décrit l'impact de mutations du gène TFR2, qui sont responsables d'une hepcidino déficience dont l'expression clinique est hétérogène mais qui peut être très précoce. Nous avons alors, pour préciser les mécanismes liant les mutations du gène TFR2 à une diminution anormale de l'hepcidine, montré in vitro que les mutations p.Asn12Ile et p.Gly430Arg altèrent l'adressage cellulaire de TFR2 tandis que la mutation p.Arg768Pro altère son interaction avec la transferrine. N'ayant pu parvenir à induire l'expression d'hepcidine sous l'effet de la transferrine, au contraire de certaines équipes mais en accord avec d'autres, nous n'avons pu analyser l'impact des mutations sur la transduction du signal liant TFR2 et hepcidine. Nos résultats contribuent à préciser les mécanismes impliqués dans l'apparition de surcharges en fer rares à saturation élevée de la transferrine.HFE related hemochromatosis (HH) is characterized by an increased plasma transferrin saturation level, which causes iron overload. These anomalies are due to low hepcidin secretion, the key regulator of iron metabolism, and define the hepcidin deficiency phenotype. New forms of iron overload with similar phenotype were identified, but their molecular mechanisms remain unclear. The main objective of this work was to characterize the clinical, functional, and biological aspects of rare genetic iron overload with an hepcidin deficiency phenotype. We firstly analyzed a cohort of HH patients, archetype of hepcidin-deficiency and showed that liver transplantation cured the disease, demonstrating the major role of the liver in the phenotype. We then characterized iron overloads with high transferrin saturation related to abnormalities of iron transport: i) we reported a fifth case of patient with DMT1 gene mutations and demonstrated the pathogenicity of the mutation p.Asn491Ser; ii) we described 12 patients with heterozygous mutation of the TF gene, leading to serum transferrin decrease. The increase of transferrin saturation associated to the disease does not seem to be related to a hepcidin-deficiency, and the presence of cofactors may facilitate iron overload. We then described the impact of mutations in the TFR2 gene, which induce hepcidin-deficiency whose expression is heterogeneous but that can occur in young peoples. Then we tried to clarify in vitro the mechanisms linking mutations in the TFR2 gene to an abnormal decrease of hepcidin and showed that the p.Asn12Ile and p.Gly430Arg mutations alter the TFR2 protein intracellular trafficking while the p.Arg768Pro mutation alters its interaction with transferrin. Being unable to induce expression of hepcidin in response to transferrin, unlike some authors, but in agreement with others, we were not able to analyze the impact of mutations on signal transduction toward hepcidin. Our results help to clarify the mechanisms involved in the development of iron overload in rare high saturation of transferrin.RENNES1-Bibl. électronique (352382106) / SudocSudocFranceF

Chalcogenide Glass Optical Waveguides for Infrared Biosensing

Due to the remarkable properties of chalcogenide (Chg) glasses, Chg optical waveguides should play a significant role in the development of optical biosensors. This paper describes the fabrication and properties of chalcogenide fibres and planar waveguides. Using optical fibre transparent in the mid-infrared spectral range we have developed a biosensor that can collect information on whole metabolism alterations, rapidly and in situ. Thanks to this sensor it is possible to collect infrared spectra by remote spectroscopy, by simple contact with the sample. In this way, we tried to determine spectral modifications due, on the one hand, to cerebral metabolism alterations caused by a transient focal ischemia in the rat brain and, in the other hand, starvation in the mouse liver. We also applied a microdialysis method, a well known technique for in vivo brain metabolism studies, as reference. In the field of integrated microsensors, reactive ion etching was used to pattern rib waveguides between 2 and 300 μm wide. This technique was used to fabricate Y optical junctions for optical interconnections on chalcogenide amorphous films, which can potentially increase the sensitivity and stability of an optical micro-sensor. The first tests were also carried out to functionalise the Chg planar waveguides with the aim of using them as (bio)sensors

Hepcidine et ferroportine (implication au cours de surcharges en fer secondaires expérimentales et humaines)

La ferroportine transporte du fer hors des cellules sources (entérocytes et macrophages) vers le plasma. L hepcidine est une protéine soluble, secrétée par le foie et régulateur négatif de la ferroportine. Une expression altérée de l hepcidine est responsable de pathologies du métabolisme du fer. Nous avons mis en évidence, lors de la bêta-thalassémie, une corrélation entre une diminution de l expression de l hepcidine et l augmentation de l activité érythropoïétique, de manière indépendante du niveau d ARNm des gènes régulateurs du métabolisme du fer. La diminution de la biodisponibilité plasmatique du fer, lorsque l expression de l hepcidine était augmentée par la surcharge en fer chez des souris, soulève la question de l intérêt potentiel de la mesure de l hepcidine chez des patients avec une surcharge en fer secondaire pour lesquels un traitement par phlébotomies est envisagé.Nos résultats chez la souris soulèvent des questions sur le rôle de la ferroportine dans la régulation du contenu en fer du foie. La régulation de la biodisponibilité du fer plasmatique par la ferroportine hépatique, par rapport à celle des autres organes sources de fer, reste à définir. En parallèle, l impact de l hepcidine au niveau du foie nécessite aussi d être précisé.erroportin export iron from providing cells (enterocytes and macrophages) to plamsa. Hepcidin is a soluble protein secreted by the liver and negative regulator of ferroportin. An altered expression of hepcidin is responsible for iron metabolism pathologies. We highlighted a correlation between a decrease of this expression and an increase of erythropoietic activity, independently of mRNA levels of iron metabolism genes. Decrease of plasmatic iron bioavailability when hepcidin expression was increased by iron overload in mice raises the question of the potential interest of hepcidin measurement in patients with secondary iron overload and for who a venesection treatment is considered. Our results in mouse raise questions on ferroportin role in liver iron content regulation. Plasmatic iron bioavailability regulation by hepatic ferroportin compared to ferroportin from other iron providing organs needs to be defined. In parallel impact of hepcidin at the liver level needs to be specified.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

Caractérisation in vitro de régulateurs de l'expression de l'hepcidine dans un modèle d'hépatocytes de souris différenciés

Le fer est un élément essentiel. L hepcidine, protéine sécrétée par les hépatocytes, joue un rôle prépondérant dans la régulation des sources de fer. Une expression altérée de l hepcidine est souvent à l origine de pathologies du métabolisme du fer. Le but de ce travail a été d étudier les mécanismes qui contrôlent l expression de l hepcidine, ce qui permettra une meilleure prise en charge des patients atteints des pathologies liées à une expression anormale d hepcidine. Nous avons développé un modèle de coculture qui permet un maintien des fonctions hépatocytaires différenciées. Nos résultats mettent en exergue le rôle de la voie STAT3 dans le contrôle de l expression de l hepcidine. L impact négatif d inhibiteurs de STAT3 sur l expression de l hepcidine, que nous avons mis en évidence, doit conduire à examiner leur intérêt potentiel dans le traitement des hyperhepcidinémies. Le modèle de coculture a permis de préciser la place d Atoh8 dans la régulation de l expression de l hepcidine. ATOH8 pourrait être un répresseur de l expression de l hepcidine et sa régulation impliquerait les voies de signalisation BMP/SMAD et IL6/STAT3.Iron is essential. Hepcidin, a protein synthesized by hepatocytes, plays a predominant role in regulation of iron origins. An altered hepcidin expression often causes iron metabolism diseases. The aim of this work was to study mechanisms that control hepcidin expression, in order to permit an improvement in the follow up of patients with abnormal hepcidin expression. We developed a coculture model which permits maintenance of hepatocyte differentiated functions. Our results highlight the role of STAT3 pathway in the control of hepcidin expression. We showed the impact of STAT3 inhibitors on hepcidin expression and it should lead to study their potential benefit in the treatment of hyperhepcidinemias. Our coculture model allowed us to analyse Atoh8 biological role in hepcidin regulation. ATOH8 could be a repressor of hepcidin expression and its regulation could involve BMP/SMAD and IL6/STAT3 pathways.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

Management of liver complications in haemoglobinopathies

Liver complications in haemoglobinopathies (thalassaemia and sickle cell disease) are due to several factors, dominated (beside chronic viral infections, not considered here) by chronic iron overload, biliary obstruction and venous thrombosis. Whereas the latter two factors can cause acute hepatic syndromes, all three mechanisms - when becoming chronic- can produce fibrosis and cirrhosis and even, in thalassaemia, hepatocellular carcinoma. These chronic hepatic complications are an indirect consequence of the significant improvement in life expectancy due to the overall amelioration of disease management. The diagnostic approach has benefited from non invasive (biochemical and imaging) approaches which have considerably reduced the indication of liver biopsy. The therapeutic management involves relatively efficient curative medical, endoscopic or surgical methods, but should rest primarily on preventive measures focused on the haematological causative factors but also on hepatic co-morbidities. This chapter will focus on hepatic complications in thalassaemia and sickle cell disease (SCD), without considering the complications related to virus B or C infections which will be described in another chapter

Relation entre l'expression de l'hepcidine, les paramètres du métabolisme du fer et des concentrations en éléments traces chez la souris

Des observations cliniques et des résultats expérimentaux suggèrent des relations entre le métabolisme du fer et celui d'autres éléments traces. Ces relations pourraient participer à la modulation de l'expression de certaines pathologies du métabolisme du fer. Notre objectif a été, en prenant appui sur l'existence de variations du métabolisme du fer entre des souris de fonds génétiques différents (AKR, Balb/c, C57BL/6 et DBA/2), de caractériser les relations entre métabolisme du fer, expression de l'hepcidine qui régule le métabolisme du fer et certains éléments traces. La caractérisation des paramètres du fer et des éléments suivants cuivre, zinc, cobalt, nickel, manganèse, magnésium, sélénium, rubidium et molybdène a été réalisée par ICP-MS dans 4 matrices différentes (plasma, foie, rate et érythrocytes). Les niveaux d'ARNm hépatique et la concentration plasmatique d'hepcidine ont été quantifiés respectivement par RT-PCR quantitative et immuno-dosage. Les résultats mettent en évidence une influence du fond génétique sur les paramètres des métabolismes du fer et de différent éléments traces. Ils montrent également l'existence de relations privilégiées entre les niveaux d'hepcidine, les paramètres du métabolisme du fer et de certains éléments traces (molybdène, cobalt, rubidium et manganèse). Ces relations devront être précisée notamment par l'analyse de modèles animaux présentant une modulation du métabolisme du fer et/ou de l'expression de l'hepcidine d'origine génétique ou expérimentalement induite.RENNES1-BU Santé (352382103) / SudocSudocFranceF

Relations entre charge en fer, différenciation de l'hépatocyte et engagement dans le cycle cellulaire (étude transcriptomique)

Le foie joue un rôle clé dans le métabolisme du fer. Les surcharges hépatiques en fer peuvent entraîner le développement de lésions telles que fibrose, cirrhose et carcinome hépatocellulaire. Une meilleure compréhension des mécanismes responsables du développement de ces surcharges et de l'apparition des lésions associées est indispensable. Au cours de notre travail, axé principalement sur la recherche de gènes anormalement modulés lors de la surcharge en fer, par la technique de puce à ADN, nous avons montre que la capacité de surcharge en fer des hépatocytes est associée à une répression des gènes de la motilité cellulaire (I), que les principaux gènes régulant le métabolisme du fer sont exprimés de manière homogène par les hépatocytes en fonction de leur localisation dans le foie et de leur ploïdie (II), une hyperexpression de la Cycline D1, impliquée dans le cycle cellulaire (III), la dérégulation d'autres gènes non directement liés au métabolisme du fer et dont la pertinence a été évaluée dans des modèles humains ( IV).RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

TUMORAL VECTORIZATION OF NEW IRON CHELATORS FOR ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITY: BIOLOGICAL PROPERTIES OF POLYAMINOQUINOLINES

International audienc