Синтез і протипухлинна активність 2-(4-aміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(5-R-бензилтіазол-2-іл)-ацетамідів

3-Aryl-2-chloropropanals 2a-h have been prepared by the reaction of arenediazonium chlorides 1a-h with acrolein in the conditions of Meerwein arylation (water-acetone, CuCl2 as a catalyst). These aldehydes react with thiourea by refluxing in ethanol to obtain 2-amino-5-R-benzyl-1,3-thiazoles 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) with high yields. The resulting 2-aminothiazoles were acylated with chloroacetic acid chlorides to form 2-chloro-N-(5-aryl-1,3-thiazol-2-yl)acetamides 4a-h with the yields of 68-91%. By the reaction of compounds 4a-h with 4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiole 5 a series of novel 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-N-(5-R-benzylthiazol-2-yl)-acetamides 6a-h (71-86%) have been synthesized. These compounds have been evaluated for their anticancer activity against 60 cancer lines in the concentration of 10 μM. The human tumour cell lines were derived from nine different cancer types: leukemia, melanoma, lung, colon, CNS, ovarian, renal, prostate, and breast cancers. Among all the derivatives, compounds 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) have been found to be active and have a high selectivity in relation to melanoma, while 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)-N-[5-(2-chlorobenzyl)-thiazol-2-yl]-acetamide (6a) and 2-(4-amino-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-N-[5-(3,4-dichlorobenzyl)-thiazol-2-yl]-acetamide (6g) are active in relation to breast cancer.Взаимодействием арендиазониевых солей 1a-h с акролеином в водно-ацетоновой среде в присутствии катализатора хлорида меди(II) (условия реакции Меервейна) синтезированы 3-арил-2-хлоропропанали 2a-h. Эти альдегиды реагируют с тиомочевиной при нагревании в спирте, образуя 2-амино-5-R-бензил-1,3-тиазолы 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) с высокими выходами. Ацилированием аминотиазолов 3a-h хлорангидридом хлоруксусной кислоты в присутствии триэтиламина получены 2-хлор-N-(5-арил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамиды 4a-h с выходами 68-91%. Кипячением последних с эквимолярным количеством 4-амино-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-тиола 5 на протяжении 4 часов в присутствии триэтиламина синтезировали серию новых 2-(4-амино-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-(5-R-бензилтиазол-2-ил)-ацетамидов 6a–h, выходы которых составляют 71-86%. Изучена противораковая активность полученных соединений. Исследование противоопухолевой активности соединений проводили на 60 линиях раковых клеток в концентрации 10 мкМ. Линии опухолевых клеток человека были получены из девяти различных типов рака: лейкемии, меланомы, рака легких, толстой кишки, ЦНС, яичников, почек, простаты, молочной железы. Установлено, что соединения 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) наиболее активны относительно линий меланомы, а 2-(4-амино-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-[5-(2-хлорбензил)тиазол-2-ил]ацетамид (6а) и 2-(4-амино-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-[5-(3,4-дихлорбензил)тиазол-2-ил]ацетамид (6g) – относительно линий рака молочной железы.Взаємодією арендіазонієвих солей 1a-h з акролеїном у водно-ацетоновому середовищі за наявності каталізатора хлориду міді(II) (умови реакції Меєрвейна) синтезовано 3-арил-2-хлоропропаналі 2a-h. Ці альдегіди реагують з тіосечовиною при нагріванні у спирті, утворюючи 2-аміно-5-R-бензил-1,3-тіазоли 3a-h (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-CF3, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2, 3,4-Cl2, 3-Cl-4-Me) з високими виходами. Ацилюванням амінотіазолів 3a-h хлорангідридом хлороцтової кислоти за наявності триетиламіну одержано 2-хлор-N-(5-арил-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміди 4a-h з виходами 68-91%. Кип’ятінням цих хлорацетамідів з еквімолярною кількістю 4-аміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-тіолу 5 протягом 4 годин у присутності триетиламіну синтезували серію нових 2-(4-аміно-5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-(5-R-бензилтіазол-2-іл)-ацетамідів 6a-h, виходи яких складають 71-86%. Вивчена протиракова активність одержаних сполук. Досліджували протипухлинну активність щодо 60 ракових ліній в концентрації 10 мкМ. Лінії пухлинних клітин людини були отримані з дев’яти різних типів раку: лейкемії, меланоми, раку легенів, товстої кишки, ЦНС, яєчників, нирок, простати, молочної залози. Встановлено, що сполуки 6a-c, 6e,f (R = 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl2, 2,5-Cl2) найактивніші відносно ліній меланоми, а 2-(4-аміно-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-[5-(2-хлоробензил)тіазол-2-іл]ацетамід (6а) і 2-(4-аміно-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл)-N-[5-(3,4-дихлоробензил)тіазол-2-іл]ацетамід (6g) – відносно ліній раку молочної залози

Гетероциклізації на основі етил 1-арил-4-(бромацетил)-5-метил-1н-піразол- 3-карбоксилатів

Ethyl 1-aryl-5-methyl-4-(2-R-1,3-thiazol-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylates, ethyl 1-aryl-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylates, ethyl 1-aryl-4-(imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylates, ethyl 1-aryl-4-{3-aryl(hetaryl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin-6-yl}-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate have been synthesized by heterocyclisations of ethyl 1-aryl-4-(bromoacetyl)-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylates with thiobenzamide, 1-(6-methylpyridin-2-yl)thiourea or 1-carbamidoylthiourea, pyridin-2-amine, 1,3-thiazol-2-amine and 4-amino-5-aryl(hetaryl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones, respectively.Гетероциклизациями этил 1-арил-4-(бромацетил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилатов с тиобензамидом, (6-метилпиридин-2-ил)тиомочевиной или гуанидилтиомочевиной), 2-аминопиридином, 2-аминотиазолом и 4-амино-5-арил(гетарил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тионами получены этил 1-арил-5-метил-4-(2-R-1,3-тиазол-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилаты, этил 1-арил-4-(имидазоло[1,2-a]пиридин-2-ил)-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилаты, этил 1-арил-4-(имидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилаты и этил 1-арил-4-{3-арил(гетарил)-7H-[1,2,4]триазол[3,4-b][1,3,4]тиадиазин-6-ил)}-5-метил-1H-пиразол-3-карбоксилаты соответственно.Гетероциклізаціями етил 1-арил-4-(бромацетил)-5-метил-1Н-піразол-3-карбоксилатів з тіобензамідом, (6-метилпіридин-2-іл)тіосечовиною або гуанідилтіосечовиною, 2-амінопіридином, 2-амінотіазолом та 4-аміно-5-арил(гетарил)-2,4-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-тіонами синтезовано етил 1-арил-5-метил-4-(2-R-1,3-тіазол-4-іл)-1H-піразол-3-карбоксилати, етил 1-арил-4-(імідазо[1,2-a]піридин-2-іл)-5-метил-1H-піразол-3-карбоксилати, етил 1-арил-4-(імідазо[2,1-b][1,3]тіазол-6-іл)-5-метил-1Н-піразол-3-карбоксилати та етил 1-арил-4-{3-арил(гетарил)-7H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)}-5-метил-1H-піразол- 3-карбоксилати відповідно

Apoptosis induction in human leukemia cells by novel 2-amino-5-benzylthiazole derivatives

Derivatives of 2-amino-5-benzylthiazole are heterocyclic pharmacophores that exhibit different pharmacological activities including anticancer action. The mechanisms of such action of these compounds are not clear. The aim of the present study was to investigate apoptosis induction, particularly DNA damage in human leukemia cells, by the novel synthesized thiazole derivatives ‒ 2,8-dimethyl-7-(3-trifluoromethyl-benzyl)pyrazolo[4,3-e]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-4(2H)-one (compound 1) and 7-benzyl-8-methyl-2-propylpyrazolo[4,3-e]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-4(2H)-one (compound 2). Western-blot analysis, DNA comet assay in alkaline conditions, diphenylamine DNA fragmentation assay, agarose gel retardation, and methyl green DNA intercalation assays were used to study the effects of the studied compounds in human leukemia cells. These compounds induced PARP1 and caspase 3 cleavage in the leukemia cells, also increased the level of pro-apoptotic Bim protein and the mitochondrion-specific EndoG nuclease, and decreased the level of the anti-apoptotic Bcl-2 protein. They caused DNA single-strand breaks and DNA fragmentation in the leukemia cells without direct DNA binding or DNA intercalation. Thus, novel 2-amino-5-benzylthiazole derivatives may be promising agents for apoptosis induction in the targeted human leukemia cells

Effects of new derivatives of 2-amino-5-benzylthiazole of genotoxicity and acute toxicity in Allium bioassays

We have found that new derivatives of 2-amino-5-benzylthiazole possess cytotoxic action towards human tumor cells (Finiuk et al., Biopolym. Cell, 2017; Finiuk et al., Ukr. Biochem. J., 2018). A release of the chemotherapeutic drugs into the environment may cause adverse effects towards ecosystems. To promote further these derivatives as potential anticancer agents, it was necessary to evaluate their genotoxicity and acute toxi­city, namely in plants that have an important trophic level in ecosystems. To do that, we used towards plant bioassays for new derivatives of N-(5-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,5-dimethyl-1-benzofuran-2-carboxamide (compound 1) and 2,8-dimethyl-7-(3-trifluoromethyl-benzyl)pyrazolo[4,3-e]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-4-one (compound 2). Allium cepa ana-telophase assay was applied to monitor the genotoxicity of the studied compounds. Besides, the acute toxic effects such as inhibition of cell division, seed germination and growth of Allium roots were estimated. The compound 1 (10 mM) in concentration equal to the IC50 for tumor cells, and compound 2 in 1 mM (1´ concentration, equal to the IC50 for tumor cells) and 10 mM (10´ concentration) did not possess acute toxicity towards Allium cepa. A significant inhibition of root growth and seed germination effects were detected at using the compound 1 only in dose that is 10 times higher than the IC50 for tumor cells. The ana-telophase assay did not reveal the genotoxic effect of the compounds 1 (10 mM) and 2 (1 and 10 mM). The compounds 1 (10 mM) and 2 (1 and 10 mM) did not affect the mitotic and phase (prophase, metaphase, anaphase, telophase) indices. A commercial anticancer drug Doxorubicin (0.1 and 1 mM) possessed a significant inhibitory effect on root growth and seed germination, mitotic index and enhanced a level of chromosomal aberrations in Allium cepa. The compound 1 at 10 mM and compound 2 at 1 mM and 10 mM did not possess a significant acute toxicity (inhibition of cell division, seed germination and growth of Allium roots), did not demonstrated the genotoxic effects (induction of chromosomal aberrations) in Allium bioassay. These results give primary evidence about a possibility of using the synthetic 2-amino-5-benzylthiazole derivatives – compounds 1 and 2 – as novel antineoplastic agents that will have no negative side effects in the treated plant organism. Additional experiments should be performed in order to evaluate the adverse effects of new derivatives of 2-amino-5-benzylthiazole in a vide spectrum of the concentrations for the prediction of environmental toxicity and genotoxicity of chemicals

Evaluation of antiproliferative activity of pyrazolothiazolopyrimidine derivatives

The research aim was to test cytotoxic effects in vitro of seven novel pyrazolothiazolopyrimidine derivatives in targeting several lines of tumor and pseudo-normal mammalian cells. We demonstrated that cytotoxic effects of these derivatives depended on the tissue origin of targeted cells. Leukemia cells were found to be the most sensitive to the action of compounds 2 and 7. Compound 2 demonstrated approximately two times higher toxicity towards the multidrug-resistant sub-line of HL-60/ADR cells compared to the Doxorubicin effect. Antiproliferative action of compounds 2 and 7 dropped in the order: leukemia > melanoma > hepatocarcinoma > glioblastoma > colon carcinoma > breast and ovarian carcinoma cells. These compounds were less toxic than Doxorubicin towards the non-tumor cells. The novel pyrazolothiazolopyrimidine, compound 2, demonstrated high toxicity towards human leukemia and, of special importance, towards multidrug-resistant leukemia cells, and low toxicity towards pseudo-normal cells