Cardioprotective activity and screening of N-substituted of quinazolin-4(3Н)-ones

Cardioprotection is a promising direction of therapy for myocardial infarction and the search for new substances with cardioprotective properties remains an urgent task in pharmacology. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones, which are characterized by antihypoxic, antioxidant, angioprotective, anti-inflammatory, and others properties may have the cardioprotective activity. The purpose of the study is to detect the presence and the degree of cardioprotective effect in a number of N-substituted quinazolin-4(3H)-ones in the model of acute experimental myocardial infarction in different modes of administration, to determine a “structure – action” dependence, to identify a leader compound promising for in-depth study of its pharmacological properties. Materials and methods. 300 non-linear rats of both sexes, weighing 180–220 g, were used in this study. Myocardial infarction was modeled by diathermocoagulation of the coronary artery. In the 1st series of experiments, the studied substances and reference drugs amiodarone, mexidol and thiotriazoline were administered in the prophylactic, and in the 2nd series – in the therapeutic regimen. The cardioprotective effect size was estimated on the basis of the mortality rate of animals. Results. The cardioprotective activity of both the test compounds and reference drugs was evidenced by a decrease in the mortality rate of animals with a heart attack in the critical periods of the experiment relative to the control. The PC-66 has been found to be the most effective: the mortality rate was 20 % versus 54 % of the control in the critical period of the experiment, that is, it was 2.7 times less than in the control. The test substances by the degree of cardioprotective effect in the course of therapeutic introduction into the body can be arranged in the following order: PC-66 = amiodarone ≥ mexidol ≥ thiotriazoline> PC-32 = PC-51. Cardioprotection, the signs of which were found in the PC-66 compound, are well combined with the presence of central analgesic and cerebroprotective effects, which suggests the multifactorial effects of this substance. We can state the originality of the resulting substance and its potential properties. Conclusions. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones exhibit cardioprotective activity. 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) benzoic acid (compound PC-66) displays cardioprotective properties the most. The obtained data testify to the prospects of the pharmacological properties and safety of the PC-66 compound in-depth study

Характеристика впливу 4-[4-оксо-4h-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (ПК-66) на перебіг адреналінової міокардіодистрофії в щурів за даними біохімічних досліджень

According to the literature the leading cause of mortality among the population of Ukraine are cardiovascular diseases, what incidence tripled over the past 25 years and today stands at801.6 in100 000. It necessitates a search for new chemical compounds, suitable for creating manufacturing with a better safety profile and a high degree of efficiency.The aim of the study was to describe the effect of 4-[4-oxo-4N-quinazoline-3- il] benzoic acid (PC-66), compared with kordaron on the processes of free radical oxidation, endothelial nitric oxide production and activity of marker enzymes cytolysis cardiomyocytes adrenaline myocardiodystrophy (AMD) in rats.The study was conducted on 28 nonlinear rats of both sexes (weight – 165–220 grams), divided into four groups: group I (n = 7) – intact rats; group II (n = 7) – rats with untreated AMD (control); group III (n = 7) – rats with AMD treated with entity PC-66 (10 mg/kg intraperitoneally (i/p)); Group IV (n = 7) – rats with AMD treated with kordaron (10 mg/kg, i/p).Research shown that the development of a pilot AMD in rats was characterized by increased free radical oxidation processes, depletion of antioxidant defense system (with decreased content of G-SH, activity of superoxide dismutase and glutathione peroxidase), oppression of endothelial NO production. The most expressive metabolic disturbances were registered in the acute period of AMD (as of 2nd day). The use of 4-[4-oxo-4N-quinazoline-3-il] benzoic acid (PC-66, 10 mg/kg, i/p) provided an expressive cardioprotective effect which was compared with kordaron (10 mg/kg, i/p) at various stages of AMD.The mechanisms of cardioprotective action 4-[4-oxo-4N-quinazoline-3-il] benzoic acid can be realized due to the stabilization of cellular and subcellular membranes (as evidenced by the dynamics of marker enzymes cytolysis cardiomyocytes in serum and reduction of TBA-reactive substances in the myocardium), increasing the efficiency of the antioxidant system and correction of cellular redox buffer (as evidenced by the increasing pool of reduced glutathione, glutathione peroxidase and superoxide dismutase activity increased) and anti-ischemic activity associated with increased activity of endothelial NO synthase in cardiac muscle.Согласно данным литературы, ведущей причиной смертности населения Украины являются сердечно-сосудистые заболевания, распространенность которых за последние 25 лет выросла в три раза и на сегодня составляет 801,6 на 100 тыс. населения. Это вызывает необходимость поиска новых химических соединений, пригодных для создания кардиопротекторов с лучшим профилем безопасности и высокой степенью эффективности.          Целью исследования было охарактеризовать влияние 4-[4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил] бензойной кислоты (соединение ПК-66) по сравнению с кордароном на процессы свободнорадикального окисления, эндотелиальное продуцирование азота оксида и активность маркерных ферментов цитолиза кардиомиоцитов при адреналиновой миокардиодистрофии (АМД) у крыс.          Исследование проведено на 28 нелинейных крысах обоего пола массой 165–220 г, разделенных на четыре группы: 1-я (n=7) – интактные крысы; 2-я (n=7) – крысы с АМД без лечения (контроль); 3-я (n=7) – крысы с АМД, леченные соединением ПК-66 (10 мг/кг, внутрибрюшно, 4-я (n=7) – крысы с АМД, леченные кордароном (10 мг/кг, внутрибрюшно).          Проведенное исследование показало, что развитие экспериментальной АМД у крыс характеризовался усилением процессов свободнорадикального окисления, истощением системы антиоксидантной защиты (со снижением содержания G-SH, активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы), угнетением эндотелиального продуцирования NO. Наиболее выраженные метаболические нарушения регистрировали в острый период АМД (по состоянию на 2 сутки). Применение 4-[4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил] бензойной кислоты (соединения ПК-66, 10 мг/кг, внутрибрюшно) обеспечивало выраженный кардиопротекторный эффект, который сопоставлялся с таковым у кордарона (10 мг/кг, внутрибрюшно) на различных этапах формирования АМД.          Механизмы кардиопротекторного действия 4-[4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил] бензойной кислоты могут реализоваться из-за стабилизации клеточных и субклеточных мембран (о чем свидетельствуют динамика маркерных ферментов цитолиза кардиомиоцитов в сыворотке крови и уменьшение содержания ТБК-активных продуктов в миокарде), повышения эффективности антиоксидантной системы и коррекции клеточного редокс-буфера (на что указывают увеличение пула восстановленного глутатиона, рост активности глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы) и противоишемического действия, ассоциированного с модуляцией активности эндотелиальной NO-синтазы в сердечной мышце.Згідно з даними літератури, провідною причиною смертності населення України є серцево-судинні захворювання, поширеність яких за останні 25 років зросла втричі й на сьогодні становить 801,6 на 100 тис. населення. Це зумовлює необхідність пошуку нових хімічних сполук, придатних для створення кардіопротекторів із кращим профілем безпечності та вищим ступенем ефективності.Метою дослідження було охарактеризувати вплив 4-[4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (сполука ПК-66) порівняно з кордароном на процеси вільнорадикального окиснення, ендотеліальне продукування нітроген монооксиду та активність маркерних ензимів цитолізу кардіоміоцитів при адреналіновій міокардіодистрофії (АМД) у щурів.Дослідження проведено на 28 нелінійних щурах обох статей масою 165–220 г, поділених на чотири групи: 1-ша (n=7) – інтактні щури; 2-га (n=7) – щури з АМД без лікування (контроль); 3-тя (n=7) – щури з АМД, ліковані сполукою ПК-66 (10 мг/кг, внутрішньочеревно; 4-та (n=7) – щури з АМД, ліковані кордароном (10 мг/кг, внутрішньочеревно).Проведене дослідження показало, що розвиток експериментальної АМД у щурів характеризувався посиленням процесів вільнорадикального окиснення, виснаженням системи антиоксидантного захисту (зі зниженням вмісту G-SH, активності супероксиддисмутази та глутатіонпероксидази), пригніченням ендотеліального продукування NO. Найбільш виражені метаболічні порушення реєстрували в гострий період АМД (станом на 2 добу). Застосування 4-[4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти (сполуки ПК-66, 10 мг/кг, внутрішньочеревно) забезпечувало виражений кардіопротекторний ефект, який зіставлявся з таким у кордарону (10 мг/кг, внутрішньочеревно), на різних етапах формування АМД.Механізми кардіопротекторної дії 4-[4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл] бензойної кислоти можуть реалізуватись через стабілізацію клітинних та субклітинних мембран (про що свідчать динаміка маркерних ензимів цитолізу кардіоміоцитів у сироватці крові і зменшення вмісту ТБК-активних продуктів у міокарді), підвищення ефективності антиоксидантної системи та корекцію клітинного редокс-буфера (на що вказують збільшення пулу відновленого глутатіону, зростання активності глутатіонпероксидази і супероксиддисмутази) та протиішемічну дію, асоційовану з модуляцією активності ендотеліальної NO-синтази в серцевому м’язі

Кардіопротекторна активність і скринінг у ряду N-заміщених хіназолін-4(3Н)-онів

Cardioprotection is a promising direction of therapy for myocardial infarction and the search for new substances with cardioprotective properties remains an urgent task in pharmacology. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones, which are characterized by antihypoxic, antioxidant, angioprotective, anti-inflammatory, and others properties may have the cardioprotective activity.The purpose of the study is to detect the presence and the degree of cardioprotective effect in a number of N-substituted quinazolin-4(3H)-ones in the model of acute experimental myocardial infarction in different modes of administration, to determine a “structure – action” dependence, to identify a leader compound promising for in-depth study of its pharmacological properties.Materials and methods. 300 non-linear rats of both sexes, weighing 180–220 g, were used in this study. Myocardial infarction was modeled by diathermocoagulation of the coronary artery. In the 1st series of experiments, the studied substances and reference drugs amiodarone, mexidol and thiotriazoline were administered in the prophylactic, and in the 2nd series – in the therapeutic regimen. The cardioprotective effect size was estimated on the basis of the mortality rate of animals.Results. The cardioprotective activity of both the test compounds and reference drugs was evidenced by a decrease in the mortality rate of animals with a heart attack in the critical periods of the experiment relative to the control. The PC-66 has been found to be the most effective: the mortality rate was 20 % versus 54 % of the control in the critical period of the experiment, that is, it was 2.7 times less than in the control. The test substances by the degree of cardioprotective effect in the course of therapeutic introduction into the body can be arranged in the following order: PC-66 = amiodarone ≥ mexidol ≥ thiotriazoline> PC-32 = PC-51. Cardioprotection, the signs of which were found in the PC-66 compound, are well combined with the presence of central analgesic and cerebroprotective effects, which suggests the multifactorial effects of this substance. We can state the originality of the resulting substance and its potential properties.Conclusions. N-substituted quinazolin-4(3H)-ones exhibit cardioprotective activity. 4-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) benzoic acid (compound PC-66) displays cardioprotective properties the most. The obtained data testify to the prospects of the pharmacological properties and safety of the PC-66 compound in-depth study.Кардиопротекция – перспективное направление терапии инфаркта миокарда, и поиск новых веществ с кардиопротективными свойствами остается актуальной задачей в фармакологии. N-замещенные хиназолин-4(3Н)-оны, обладающие противогипоксическим, антиоксидантным, ангиопротекторным, противовоспалительным и др. свойствами, могут быть носителями кардиопротекторной активности.Цель работы – установить наличие и степень кардиопротекторного эффекта в ряду N-замещенных хиназолин-4(3Н)-онов на модели острого экспериментального инфаркта миокарда при различных режимах введения в организм, установить зависимость «структура–действие», определить соединение-лидер, перспективное для углубленного изучения его фармакологических свойств.Материалы и методы. Исследование выполнено на 300 нелинейных крысах (самцы и самки) массой 180–220 г. Инфаркт миокарда моделировали путем диатермокоагуляции коронарной артерии. В 1 серии опытов исследуемые вещества и референс-препараты амиодарон, мексидол и тиотриазолин вводили в профилактическом, а во 2 серии – в лечебном режиме. Величину кардиопротекторного эффекта оценивали по показателю летальности животных.Результаты. О наличии кардиопротекторной активности у изучаемых соединений, как и у препаратов сравнения, свидетельствовало снижение показателя летальности животных с инфарктом в критические периоды эксперимента относительно контроля. Наиболее эффективным оказалось соединение ПК-66: показатель летальности в критический период эксперимента составил 20 % против 54 % в контроле, то есть был меньше контрольного в 2,7 раза. По степени кардиопротекторного действия при лечебном введении в организм исследуемые вещества можно расположить в такой ряд: ПК-66 = амиодарон ≥ мексидол ≥ тиотриазолин > ПК-32 = ПК-51.Кардиопротекция, признаки которой установлены у соединения ПК-66, хорошо сочетается с наличием у него центрального анальгетического и церебропротекторного эффектов, что позволяет думать о полифакторном влиянии данной субстанции. Можем констатировать оригинальность полученного вещества и его потенциальных свойств.Выводы. N-замещенные хиназолин-4(3Н)-оны – носители кардиопротекторной активности. В наибольшей степени кардиопротекторные свойства присущи 4-(4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)бензойной кислоте (соединение ПК-66). Полученные данные свидетельствуют о перспективности углубленного изучения фармакологических свойств и безопасности соединения ПК-66.Кардіопротекція – перспективний напрям терапії інфаркту міокарда,  пошук нових речовин із кардіопротективними властивостями залишається актуальним завданням у фармакології. N-заміщені хіназолін-4 (3Н)-они, яким притаманні протигіпоксичні, антиоксидантні, ангіопротекторні, протизапальні та інші властивості, можуть бути носіями кардіопротекторної активності.Мета роботи – визначити наявність і ступінь кардіопротекторного ефекту в ряду N-заміщених хіназолін-4(3Н)-онів на моделі гострого експериментального інфаркту міокарда при різних режимах введення в організм, встановити залежність «структура – дія», виявити сполуку-лідер, перспективну для поглибленого вивчення його фармакологічних властивостей.Матеріали та методи. Дослідження виконали на 300 нелінійних щурах (самці та самки)  масою 180–220 г. Інфаркт міокарда моделювали шляхом діатермокоагуляції коронарної артерії. В 1 серії дослідів речовини, які вивчали, та референс-препарати аміодарон, мексидол і тіотріазолін уводили у профілактичному, а у 2 серії – в лікувальному режимі. Величину кардіопротекторного ефекту оцінювали за показником летальності тварин.Результати. Про наявність кардіопротекторної активності в досліджуваних сполуках, як і в препаратах-порівняння, свідчило зниження показника летальності тварин з інфарктом у критичні періоди експерименту щодо контролю. Найбільш ефективним виявилася сполука ПК-66: показник летальності у критичний період експерименту становив 20 % проти 54 % у контролі, тобто був менше контрольного у 2,7 раза. За ступенем кардіопротекторної дії при лікувальному введенні в організм досліджувані речовини можна розташувати в такий ряд: ПК-66 = аміодарон ≥ мексидол ≥ тіотріазолін > ПК-32 = ПК-51. Кардіопротекція, ознаки якої виявлені у сполуки ПК-66, добре поєднується з наявністю у неї центрального аналгетичного та церебропротекторного ефектів, що дає змогу говорити про поліфакторний вплив цієї субстанції. Можемо констатувати оригінальність отриманої речовини та її потенційних властивостей.Висновки. N-заміщені хіназолін-4 (3Н)-они – носії кардіопротекторної активності. Найбільше кардіопротекторні властивості притаманні 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл) бензойної кислоти (сполука ПК-66). Результати свідчать про перспективність поглибленого вивчення фармакологічних властивостей і безпеки з’єднання ПК-66.