Intervenciones farmacoepigenómicas como nuevos tratamientos potenciales para las enfermedades de Alzheimer y Parkinson

Los trastornos cerebrovasculares y neurodegenerativos afectan a mil millones de personas en todo el mundo y son el resultado de una combinación de factores genómicos, epigenómicos, metabólicos y ambientales. El diagnóstico en etapas tardías de la progresión de la enfermedad, el conocimiento limitado de los biomarcadores genéticos y los mecanismos moleculares de la patología, y los compuestos convencionales basados ​​en características sintomáticas en lugar de mecanicistas, determinan la falta de éxito de los tratamientos actuales, incluidos los medicamentos convencionales actuales aprobados por la FDA. El enfoque epigenético abre nuevas vías para la detección de eventos patológicos presintomáticos tempranos que permitirían la implementación de estrategias nuevas para detener o retrasar el proceso patológico. La reversibilidad y la restauración potencial de las aberraciones epigenéticas junto con su uso potencial como dianas para las intervenciones farmacológicas y dietéticas situaron el uso de los medicamentos como posibles nuevos candidatos para tratamientos exitosos de trastornos multifactoriales que involucran la neurodegeneración. Este manuscrito incluye una descripción de los mecanismos epigenéticos más relevantes involucrados en los trastornos neurodegenerativos más prevalentes en todo el mundo, así como los principales compuestos potenciales basados ​​en epigenéticos que se están investigando para el tratamiento de esos trastornos y sus limitaciones. © 2018 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este manuscrito incluye una descripción de los mecanismos epigenéticos más relevantes involucrados en los trastornos neurodegenerativos más prevalentes en todo el mundo, así como los principales compuestos potenciales basados ​​en epigenéticos que se están investigando para el tratamiento de esos trastornos y sus limitaciones. © 2018 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este manuscrito incluye una descripción de los mecanismos epigenéticos más relevantes involucrados en los trastornos neurodegenerativos más prevalentes en todo el mundo, así como los principales compuestos potenciales basados ​​en epigenéticos que se están investigando para el tratamiento de esos trastornos y sus limitaciones. © 2018 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiz

Upregulation of Bcl2 inhibits apoptosis-driven BAX insertion but favors BAX relocalization in mitochondria

AbstractProtein–protein interactions between the Bcl2 family proteins regulate apoptosis. An imbalance of this interaction network due to the upregulation of the proto-oncogene Bcl2 leads to a resistance to apoptosis associated with tumor formation. Bcl2 overexpression inhibits BAX oligomerization and mitochondrial outer membrane (MOM) permeabilization. However, Bcl2 effects on earlier steps of BAX-mediated apoptosis are not fully understood. Bcl2 overexpression inhibits BAX insertion into the MOM but spontaneously increases BAX relocalization to the mitochondria. Also, a physical interaction between BAX and Bcl2 is necessary for these two effects to occur. Taken together, these results suggest upregulated Bcl2 stabilizes BAX loose binding to mitochondrial membranes, inhibiting its insertion into the MOM and consequently cytochrome c release.Structured summaryMINT-7945271: BAX (uniprotkb:Q07813) physically interacts (MI:0915) with Bcl-2 (uniprotkb:P10417) by anti bait coimmunoprecipitation (MI:0006

Estudios básicos y clínicos con lipopesinas marinas y favalinas vegetales en neurodegeneración y trastornos relacionados con la edad

Over the past 30 years, many different types of nutraceuticals have been produced for the natural management of diverse health conditions. Nutraceuticals are vegetal, marine, or animal bioderivatives in nature. A novel category of nutraceutical compounds is represented by the ProteoLipins, a series of complex lipoproteins derived from natural sources. Among ProteoLipins, LipoFishins (LFs) are a new class of lipoproteins obtained from the muscle of different fish species. Examples of LFs obtained from biomarine sources by means of nondenaturing biotechnological procedures include the following: E-JUR-94013 (DefenVid®), E-CAB-94011 (CabyMar®), E-Congerine-10423 (AntiGan®), E-SAR-94010 (LipoEsar®), and E-MHK-0103 (MineraXin®). Specifically, these compounds show immune-enhancing, cell growth and maturation, antitumoral, hypolipemic, and hormone-modulating properties, respectively. Favalins are a novel category of nutraceuticals extracted from the structural components of the Vicia faba plant. E-PodoFavalin-15999 is a powerful antiparkinsonian agent with procatecholaminergic properties and neuroprotective activity on dopaminergic neurons. Clinical studies with some of these products in different clinical conditions (cardiovascular disorders, dyslipidemia, cancer, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, menopause) have revealed that most of the effects of these novel bioproducts are genotype-dependent, showing specific nutrigenomic and pharmacogenomic profiles

The cytosolic domain of human Tom22 modulates human Bax mitochondrial translocation and conformation in yeast

International audienceThe role of the mitochondrial protein receptor Tom22p in the interaction of pro-apoptotic protein Bax with yeast mitochondria was investigated. Co-immunoprecipitation assays showed that human Bax interacted with different TOM subunits, including Tom22p. Expression of the cytosolic receptor domain of human Tom22 increased Bax mitochondrial localization, but decreased the proportion of active Bax. BN-PAGE showed that the cytosolic domain of Tom22 interfered with the oligomerization of Bax. These data suggest that the interaction with the cytosolic domain of Tom22 helps Bax to acquire a conformation able to interact with the outer mitochondrial membrane.Structured summary of protein interactions:BAX and BAX physically interact with TOM22 by anti bait coimmunoprecipitation (View interaction)BAX physically interacts with TOM70 by anti bait coimmunoprecipitation (View interaction)BAX physically interacts with TOM22, TOM70 and TOM40 by anti bait coimmunoprecipitation (View interaction)BAX physically interacts with TOM22 by anti bait coimmunoprecipitation (View interaction)BAX and BAX bind by blue native page (View interaction) BAX physically interacts with TOM40 by anti bait coimmunoprecipitation (View interaction

Farmacogenómica a nivel de la población para el desarrollo de fármacos de precisión en la demencia

Introducción: Existe una falta alarmante de opciones terapéuticas para la demencia (enfermedad de Alzheimer, demencia vascular / mixta). A pesar del enorme esfuerzo realizado por los científicos, la industria y la sociedad, en casi dos décadas no se ha aprobado ningún medicamento para el tratamiento de la demencia. En contraste, la población afectada es un gran consumidor de recursos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos relacionados con la edad y la demencia, con un alto riesgo de sufrir reacciones adversas a los medicamentos que multiplican el costo de la enfermedad y agravan su curso clínico. La implementación de procedimientos farmacogenómicos puede ayudar a acelerar el desarrollo de fármacos y optimizar el uso de los regímenes de polifarmacia. Áreas cubiertas: Las áreas cubiertas incluyen lo siguiente: determinantes de los resultados farmacológicos y farmacogenómicos (patogénicos, mecánicos, metabólicos, transportador, genes pleiotrópicos), desarrollo de fármacos, farmacogenómica de la demencia (fármacos anti-demencia, tratamiento de factores de riesgo cardio-cerebrovasculares, psicotrópicos), farmacoepigenómica y nuevos objetivos de fármacos. Comentario de expertos: las estrategias terapéuticas en la demencia necesitan una revisión profunda, los nuevos objetivos de los medicamentos deben identificarse con urgencia y los programas de investigación exigen una reorientación consecuente. La medicina de precisión puede ser de ayuda en este esfuerzo al introducir herramientas farmacogenómicas y tecnologías satelitales en el desarrollo de medicamentos y en un manejo más seguro de las enfermedades. Son necesarios estudios de población a gran escala y programas educativos; y la aplicación práctica de tratamientos personalizados debe simplificarse con dispositivos digitales. © 2018, © 2018 Informa UK Limited, con el nombre de Taylor & Francis Group. desarrollo de fármacos, farmacogenómica de la demencia (fármacos antidemencia, tratamiento de los factores de riesgo cardio-cerebrovasculares, psicotrópicos), farmacopeligigenómica y nuevos objetivos farmacológicos. Comentario de expertos: las estrategias terapéuticas en la demencia necesitan una revisión profunda, los nuevos objetivos de los medicamentos deben identificarse con urgencia y los programas de investigación exigen una reorientación consecuente. La medicina de precisión puede ser de ayuda en este esfuerzo al introducir herramientas farmacogenómicas y tecnologías satelitales en el desarrollo de medicamentos y en un manejo más seguro de las enfermedades. Son necesarios estudios de población a gran escala y programas educativos; y la aplicación práctica de tratamientos personalizados debe simplificarse con dispositivos digitales. © 2018, © 2018 Informa UK Limited, con el nombre de Taylor & Francis Group. desarrollo de fármacos, farmacogenómica de la demencia (fármacos antidemencia, tratamiento de los factores de riesgo cardio-cerebrovasculares, psicotrópicos), farmacopeligigenómica y nuevos objetivos farmacológicos. Comentario de expertos: las estrategias terapéuticas en la demencia necesitan una revisión profunda, los nuevos objetivos de los medicamentos deben identificarse con urgencia y los programas de investigación exigen una reorientación consecuente. La medicina de precisión puede ser de ayuda en este esfuerzo al introducir herramientas farmacogenómicas y tecnologías satelitales en el desarrollo de medicamentos y en un manejo más seguro de las enfermedades. Son necesarios estudios de población a gran escala y programas educativos; y la aplicación práctica de tratamientos personalizados debe simplificarse con dispositivos digitales. © 2018, © 2018 Informa UK Limited, con el nombre de Taylor & Francis Group. tratamiento de factores de riesgo cardio-cerebrovasculares, psicotrópicos), farmacoepigenómica y nuevos objetivos farmacológicos. Comentario de expertos: las estrategias terapéuticas en la demencia necesitan una revisión profunda, los nuevos objetivos de los medicamentos deben identificarse con urgencia y los programas de investigación exigen una reorientación consecuente. La medicina de precisión puede ser de ayuda en este esfuerzo al introducir herramientas farmacogenómicas y tecnologías satelitales en el desarrollo de medicamentos y en un manejo más seguro de las enfermedades. Son necesarios estudios de población a gran escala y programas educativos; y la aplicación práctica de tratamientos personalizados debe simplificarse con dispositivos digitales. © 2018, © 2018 Informa UK Limited, con el nombre de Taylor & Francis Group. tratamiento de factores de riesgo cardio-cerebrovasculares, psicotrópicos), farmacoepigenómica y nuevos objetivos farmacológicos. Comentario de expertos: las estrategias terapéuticas en la demencia necesitan una revisión profunda, los nuevos objetivos de los medicamentos deben identificarse con urgencia y los programas de investigación exigen una reorientación consecuente. La medicina de precisión puede ser de ayuda en este esfuerzo al introducir herramientas farmacogenómicas y tecnologías satelitales en el desarrollo de medicamentos y en un manejo más seguro de las enfermedades. 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Vacuolating megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: functional studies of novel variants in MLC1

Nine new unrelated patients presenting vacuolating myelinopathy with subcortical cysts were identified and analyzed for variations in the MLC1 gene. We detected 12 mutations (p.Leu37fs, p.Met80Val, p.Leu83Phe, p.Pro92Ser, p.Ser93Leu, p.Ile108fs, p.Gly130Arg, p.Cys171fs, p.Glu202Lys, p.Ser269Tyr, p.Ala275Asn, and p.Leu310_311insLeu) of which nine were novel. In one patient we did not detect mutations. Using a heterologous system, three new missense variants (p.Glu202Lys, p.Ser269Tyr, and p.Ala275Asn) and a single leucine insertion (p.Leu310insLeu) ⎯ lying in a stretch of seven leucines ⎯ were functionally assayed by determining total protein levels and mutant protein expression at the plasma membrane. No correlation was observed between mutation, clinical features, and plasma membrane expression of mutant protein. © 2006 Wiley-Liss, In

Dichloro(cyclohexilidene-1-methylene)(phenyl)Te(IV). Looking for the theoretical treatment

C(13)H(16)Cl(2)Te,M(r)=370.76,P2(1)/a, a = 8.1833(8), b = 8.4163(8), c = 20.787(2) A, beta = 99.52(1)degrees, Z = 4, R(1) = 0,0275. The primary coordination around the Te(IV) atom is consistent with a pseudo-trigonal bipyramidal bond configuration with two Cl atoms occupying axial positions while the C atoms and the lone pair of electrons occupy the equatorial positions. The Te(IV) atom is involved in an intermolecular secondary interaction resulting in the self assembly of zigzag-chains supramolecular array. In order to determine the theoretical basis set for the Te atom which leads to the best agreement with the experimental data, a large series of geometry optimizations were performed on dichloro dimethyl Te(IV), as a model compound, and the results compared with the mean distances and angles obtained from 45 X-ray structures. The Ahlrichs basis set plus the Hay & Wadt ECP was selected and used for a series of calculations performed on the title compound