Nitroso-Redox Crosstalk in Diabetic Cardiomyopathy

Diabetes mellitus is one of the most common chronic diseases worldwide. Diabetic cardiomyopathy (DM) is the deterioration of the myocardial function and morphology produced by the altered glucose metabolism imposed in diabetes. This process of cardiac deterioration involves the generation of oxidative species. In the diabetic heart, several sources contribute to the observed oxidative stress, such as xanthine oxidoreductase (XOR), nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), nitrogen oxidases (NOX), mitochondria, and uncoupled nitric oxide synthases (NOS). A direct consequence of the increased production of reactive oxygen species (ROS) is NOS uncoupling. This is the aftermath of the oxidation of tetrahydrobioterin (BH4), an essential cofactor for NOS activity. When NOS is uncoupled, its activity is redirected toward the production of superoxide, instead of nitric oxide (NO), further contributing to the oxidative process. This nitroso-redox disarrangement has a direct impact on the excitation-contraction-coupling machinery of the myocyte, in the mitochondrial stability impairing energy production and favoring apoptosis, myocardial fibrosis, ultimately reducing cardiac function. This review focuses on the impact of superoxide sources in the diabetic heart and the pharmacological approaches that are currently under investigation as possible therapeutic tools

Efecto del ejercicio sobre la fibrosis e hipertrofia cardíaca en un modelo de ratas con Diabetes mellitus tipo 1

52 p.Las enfermedades cardiovasculares (ECV) constituyen una de las causas más importantes de discapacidad y muerte prematura en todo el mundo, y son la principal causa de morbilidad y mortalidad entre la población diabética. En los últimos años, variados estudios indican que los pacientes diabéticos tendrían peor pronóstico al estar predispuestos a desarrollar insuficiencia cardíaca por presentar “Miocardiopatía diabética”, la cual no estaría relacionada con enfermedad coronaria. La Miocardiopatía diabética se caracteriza en primer lugar por la presencia de disfunción diastólica, acompañada de afecciones a los cardiomiocitos, tales como hipertrofia de los cardiomiocitos y fibrosis miocárdica; parámetros que se analizaron en este estudio mediante tinciones histológicas de tejido cardíaco de ratas con Diabetes mellitus Tipo 1 (DMT1).Los experimentos fueron realizados en ratas congregadas en tres grupos: grupo de ratas control (RC), grupo de ratas diabéticas sedentarias (RDS) y grupo de ratas diabéticas con rutina de ejercicio (RDE). Para el grupo RC se utilizaron ratas en condición sana, mientras que para los otros dos grupos se utilizaron ratas previamente sanas a las que se les indujo DMT1 con Aloxano. Las ratas del grupo RDE se sometieron a ejercicio físico de manera regular, según lo indicado en el protocolo de entrenamiento establecido en la sección Materiales y Métodos. Se logró concluir que el ejercicio físico puede disminuir significativamente la fracción volumétrica de colágeno en el miocardio, además del área de los cardiomiocitos, por lo que se debe considerar un nuevo blanco de estudio para ser utilizado como terapia en pacientes que presenten cardiomiopatía diabética

Mecanismos proinflamatorios y dimorfismo sexual en la insuficiencia renal crónica

50 p.La alta prevalencia de las enfermedades renales crónicas (ERC), constituyen un importante problema de salud para nuestro país. Independientemente del origen del daño,las ERC no tratadas, evolucionan hasta la destrucción funcional del parénquima renal, cuyo desenlace a menudo es la diálisis o trasplante renal. En la progresión del mecanismo inflamatorio, es clave el rol de los macrófagos que infiltran el tejido renal y la expresión de citoquinas como interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral α (TNF α). En la actualidad se plantea que la progresión de daño renal es distinta entre hombres y mujeres,ya que los estrógenos tendrían un papel protector frente al desarrollo de algunas enfermedades renales crónicas, actuando sobre los nefrones en la regulación de varios procesos asociados. En tanto la testosterona de algún modo favorecería el proceso inflamatorio. En este estudio se investigó si las hembras presentan mayor grado de protección frente a los mecanismos proinflamatorios desencadenados en el establecimiento de la insuficiencia renal crónica. Para ello, se evaluó el progreso diferencial de la respuesta inflamatoria renal de ratas hembras y machos frente a una nefropatía producida por una obstrucción ureteral unilateral (UUO). Se evaluó el daño histológico renal y se determinaron marcadores proinflamatorios, como la infiltración de macrófagos y expresión de IL-6. La obstrucción ureteral indujo daño histológico renal similar en ambos sexos. El porcentaje de polimorfonucleares (PMN) y monocitos circulantes aumentó en mayor grado en las hembras. A nivel renal, la infiltración de macrófagos al intersticio aumentó en ambos sexos, respecto a su control, sin evidenciar diferencias significativas entre machos y hembras. La IL-6 renal en tanto, aumentó más en machos que en hembras. Los resultados sugieren que las hembras tienen factores protectores frente al daño inflamatorio asociado al establecimiento de la insuficiencia renal

Papel de Cox-2 en daño renal de rata sometida a un shock endotóxico.

54 p.La insuficiencia renal crónica es el deterioro lento y progresivo de la función renal, de variadas etiologías, siendo una de las más frecuentes, la de origen infeccioso. En estos casos, el cuadro clínico se caracteriza en primera instancia por la infiltración de macrófagos y la expresión de citoquinas quimioatractantes. Todo esto, precede a la expansión de la matriz extracelular y al depósito anormal de colágeno, que finalmente lleva a la fibrosis renal, con pérdida del parénquima funcional. La COX-2 es una enzima inducida por eventos inflamatorios y fue descubierta en macrófagos alveolares estimulados por LPS. Sin embargo, algunas células renales residentes expresan COX-2 en forma constitutiva y no se tiene claro si las células proinflamatorias e inmunocompetentes que infiltran el tejido renal durante un evento inflamatorio, también la expresan. En este estudio se evaluó la expresión renal de COX-2 en ratas Sprague Dawley sometidas a un shock endotóxico por LPS. Los resultados indican que frente a un evento inflamatorio como el inducido por endotoxinas, se observa una leve disminución en la expresión de COX-2 en células renales residentes, sin observar la expresión de esta enzima en los macrófagos que infiltran el tejido renal enfermo. No obstante, si se observan indicios de que los macrófagos que infiltran otros tejidos, como el hepático, si expresan COX-2. Se discute la relación de la expresión constitutiva de COX-2 y la infiltración de macrófagos al parénquima renal en respuesta a la administración de LPS, así como su implicancia en manipulaciones farmacológicas y terapéuticas aplicadas en la clínica

Relación entre la infiltración de macrófagos intersticiales y la expresión de COX-2 renales durante la Obstrucción Ureteral Unilateral (UUO): Un enfoque inmunohistoquímico

79 p.El daño túbulo-intersticial es un hallazgo común en la mayoría de las enfermedades renales, las cuales independiente de cual fuese la injuria inicial, evolucionan hasta generar un proceso de insuficiencia renal crónica (IRC).La infiltración de macrófagos al intersticio renal es un evento temprano, característico a todas las enfermedades renales, como también lo son la expresión tisular de quimioatractantes y la deposición de elementos de la matriz extracelular, esto último como consecuencia directa de la activación de fibroblastos intersticiales. En conjunto, estos eventos alteran el microambiente túbulo intersticial y el riñón progresa inexorablemente a un estado de fibrosis, evento determinante en el ulterior deterioro de la función del riñón enfermo no tratado.La isoforma inducible de Ciclooxigenasa, la COX-2, es un mediador importante de los procesos inflamatorios y su expresión renal aumenta en algunos modelos de daño renal como por ejemplo, en la ablación 5/6 y en la diabetes experimental; pero en otros modelos, como la uropatía obstructiva unilateral (UUO) y DOCA-sal se ve, sin embargo disminuida, independiente de la infiltración e inflamación existente en estos casos.Pese al avance logrado en los últimos años, todavía no se tiene total claridad del papel que cumple la COX-2 a medida que se desarrolla el daño renal en el modelo UUO, sobre todo en su relación con la infiltración de macrófagos y su rol hemodinámico o inflamatorio a nivel de células residentes. Evaluamos la expresión de COX-2 renal y macrófagos infiltrativos en etapas avanzadas de daño, en el modelo de UUO mediante la técnica de inmunohistoquímica. Se utilizó para ello anticuerpos dirigidos contra COX-2 y contra el antígeno ED-1 presente exclusivamente en macrófagos y monocitos. El curso temporal del daño renal se chequeó mediante el análisis histológico, utilizando para ello la técnica de hematoxilina-eosina. Aunque hay bastante evidencia de que la COX-2 disminuye en etapas iniciales de daño renal por UUO, en este estudio se observó su reaparición tisular a las 3 semanas de obstrucción, sin relación aparente con la infiltración de macrófagos. Sin embargo, un evento aún más interesante, fue la llegada de células infiltrativas expresando COX-2 en etapas avanzadas de daño renal. Ambos eventos no han sido reportados anteriormente en la literatura.Aunque nuestros resultados son de carácter preliminar, nos dan una clara señal de que la expresión renal de COX-2 tiene un comportamiento más complejo de lo que se pensaba anteriormente, en este modelo. En base a nuestros resultados, discutimos sobre las influencias hemodinámicas e inflamatorias que modifican la expresión renal de COX-2 y de como estas varían en etapas avanzadas de daño renal, dando evidencia adicional sobre el carácter común de la naturaleza del daño en el parénquima renal, independiente de la causa que originalmente ocasionó la nefropatía

High-Intensity Exercise Reduces Cardiac Fibrosis and Hypertrophy but Does Not Restore the Nitroso-Redox Imbalance in Diabetic Cardiomyopathy

Diabetic cardiomyopathy refers to the manifestations in the heart as a result of altered glucose homeostasis, reflected as fibrosis, cellular hypertrophy, increased oxidative stress, and apoptosis, leading to ventricular dysfunction. Since physical exercise has been indicated as cardioprotective, we tested the hypothesis that high-intensity exercise training could reverse the cardiac maladaptations produced by diabetes. For this, diabetes was induced in rats by a single dose of alloxan. Diabetic rats were randomly assigned to a sedentary group or submitted to a program of exercise on a treadmill for 4 weeks at 80% of maximal performance. Another group of normoglycemic rats was used as control. Diabetic rat hearts presented cardiomyocyte hypertrophy and interstitial fibrosis. Chronic exercise reduced both parameters but increased apoptosis. Diabetes increased the myocardial levels of the mRNA and proteins of NADPH oxidases NOX2 and NOX4. These altered levels were not reduced by exercise. Diabetes also increased the level of uncoupled endothelial nitric oxide synthase (eNOS) that was not reversed by exercise. Finally, diabetic rats showed a lower degree of phosphorylated phospholamban and reduced levels of SERCA2 that were not restored by high-intensity exercise. These results suggest that high-intensity chronic exercise was able to reverse remodeling in the diabetic heart but was unable to restore the nitroso-redox imbalance imposed by diabetes

High-Intensity Exercise Reduces Cardiac Fibrosis and Hypertrophy but Does Not Restore the Nitroso-Redox Imbalance in Diabetic Cardiomyopathy

Diabetic cardiomyopathy refers to the manifestations in the heart as a result of altered glucose homeostasis, reflected as fibrosis, cellular hypertrophy, increased oxidative stress, and apoptosis, leading to ventricular dysfunction. Since physical exercise has been indicated as cardioprotective, we tested the hypothesis that high-intensity exercise training could reverse the cardiac maladaptations produced by diabetes. For this, diabetes was induced in rats by a single dose of alloxan. Diabetic rats were randomly assigned to a sedentary group or submitted to a program of exercise on a treadmill for 4 weeks at 80% of maximal performance. Another group of normoglycemic rats was used as control. Diabetic rat hearts presented cardiomyocyte hypertrophy and interstitial fibrosis. Chronic exercise reduced both parameters but increased apoptosis. Diabetes increased the myocardial levels of the mRNA and proteins of NADPH oxidases NOX2 and NOX4. These altered levels were not reduced by exercise. Diabetes also increased the level of uncoupled endothelial nitric oxide synthase (eNOS) that was not reversed by exercise. Finally, diabetic rats showed a lower degree of phosphorylated phospholamban and reduced levels of SERCA2 that were not restored by high-intensity exercise. These results suggest that high-intensity chronic exercise was able to reverse remodeling in the diabetic heart but was unable to restore the nitroso-redox imbalance imposed by diabetes

Impact of COVID-19 on cardiovascular testing in the United States versus the rest of the world

Objectives: This study sought to quantify and compare the decline in volumes of cardiovascular procedures between the United States and non-US institutions during the early phase of the coronavirus disease-2019 (COVID-19) pandemic. Background: The COVID-19 pandemic has disrupted the care of many non-COVID-19 illnesses. Reductions in diagnostic cardiovascular testing around the world have led to concerns over the implications of reduced testing for cardiovascular disease (CVD) morbidity and mortality. Methods: Data were submitted to the INCAPS-COVID (International Atomic Energy Agency Non-Invasive Cardiology Protocols Study of COVID-19), a multinational registry comprising 909 institutions in 108 countries (including 155 facilities in 40 U.S. states), assessing the impact of the COVID-19 pandemic on volumes of diagnostic cardiovascular procedures. Data were obtained for April 2020 and compared with volumes of baseline procedures from March 2019. We compared laboratory characteristics, practices, and procedure volumes between U.S. and non-U.S. facilities and between U.S. geographic regions and identified factors associated with volume reduction in the United States. Results: Reductions in the volumes of procedures in the United States were similar to those in non-U.S. facilities (68% vs. 63%, respectively; p = 0.237), although U.S. facilities reported greater reductions in invasive coronary angiography (69% vs. 53%, respectively; p < 0.001). Significantly more U.S. facilities reported increased use of telehealth and patient screening measures than non-U.S. facilities, such as temperature checks, symptom screenings, and COVID-19 testing. Reductions in volumes of procedures differed between U.S. regions, with larger declines observed in the Northeast (76%) and Midwest (74%) than in the South (62%) and West (44%). Prevalence of COVID-19, staff redeployments, outpatient centers, and urban centers were associated with greater reductions in volume in U.S. facilities in a multivariable analysis. Conclusions: We observed marked reductions in U.S. cardiovascular testing in the early phase of the pandemic and significant variability between U.S. regions. The association between reductions of volumes and COVID-19 prevalence in the United States highlighted the need for proactive efforts to maintain access to cardiovascular testing in areas most affected by outbreaks of COVID-19 infection

Efectos de la administración de extracto de Azorella compacta sobre la hipertrofia cardiaca diabética

50 p.Ancestralmente se han utilizado diversas infusiones de plantas nativas para mejorar las condiciones de salud de las personas con restringido acceso a farmacología convencional, junto con una deficiencia hospitalaria que existe actualmente. Dentro de los fitofármacos introducido oficialmente en el Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos las categorías de fitofármaco y de medicamento herbario tradicional encontramos la Llareta (Azorella compacta) distribuida en la alta cordillera de la región de Coquimbo hasta la zona del Maule, así como también, en la Cordillera de Nahuelbuta y en el área andina de la Región Metropolitana de Santiago. Los pueblos originarios andinos, específicamente atacameños, han reportado efectos beneficiosos del uso de la Llareta para el tratamiento de diversas patologías, como por ejemplo la diabetes y su efecto antihiperglicemico. Los objetivos de este trabajo son dar un sustento científico mediante la evaluación de los efectos asociados al consumo de extractos de Azorella compacta en el remodelado cardiovascular en ratones C57BL6 susceptibles a diabetes tipo 2 inducida por alimentación rica en grasas. Los resultados obtenidos sugieren un aumento del tamaño del músculo cardiaco cuando el extracto disuelto en metanol es ingerido ad libitum. Sin embargo, se necesitan investigaciones posteriores para validar los resultados de este ensayo

Evaluación de apoptosis mediante método de TUNEL en cardiomiocitos de ratones diabéticos tratados con BH4

43 p.La cardiomiopatía diabética es una enfermedad cardiaca en pacientes diabéticos, identificada como una disfunción ventricular en ausencia de enfermedad coronaria e hipertensión. Se han propuesto varias formas fisiopatológicas que podrían describir la causa del deterioro del musculo cardiaco en pacientes con diabetes, incluyendo la hiperglicemia, alteración metabólica, formación de especies reactivas de oxígeno, inflamación y apoptosis. En estado de hiperglicemia la apoptosis adquiere relevancia siendo considerada como la principal causa del deterioro cardiaco. La apoptosis ocurre a través de dos vías de señalización: las vías intrínseca y extrínseca y estas convergen en una vía común. La clave para entender la apoptosis a través de estas vías de señalización es la activación y función de las caspasas, estas provocan un daño en la contractilidad cardíaca la que promueve una falla en la función de los cardiomiocitos generando lesiones irreparables que conllevan a la muerte celular. Por lo tanto, en este estudio experimental se cuantifico la apoptosis en cardiomiocitos de ratones de la cepa BALB/c que presentan diabetes tipo 1, con y sin tratamiento con BH4, utilizando el método de marcaje colorimétrico de dutp-biotin mediado por TdT, Click-iT™ TUNEL Colorimetric IHC Detection Kit, Invitrogen. Los cortes histológicos fueron observados utilizando microscopio óptico y analizados con ANOVA de un factor. Los resultados se compararon utilizando Student-Newmant-Keuls . Finalmente se observó que el tratamiento con BH4 no redujo la apoptosis de los cardiomiocitos de ratones con DMT1, ya que tampoco se pudo establecer un resultado estadísticamente significativo en el aumento de apoptosis bajo condiciones de hiperglicemia, pero se puede ver que existe una tendencia al aumento de los niveles de apoptosis en los grupos de ratones diabéticos