Real-world outcomes of sipuleucel-T treatment in PROCEED, a prospective registry of men with metastatic castration-resistant prostate cancer.

BackgroundThe large registry, PROVENGE Registry for the Observation, Collection, and Evaluation of Experience Data (PROCEED)(NCT01306890), evaluated sipuleucel-T immunotherapy for asymptomatic/minimally symptomatic metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).MethodsPROCEED enrolled patients with mCRPC receiving 3 biweekly sipuleucel-T infusions. Assessments included overall survival (OS), serious adverse events (SAEs), cerebrovascular events (CVEs), and anticancer interventions (ACIs). Follow-up was for ≥3 years or until death or study withdrawal.ResultsIn 2011-2017, 1976 patients were followed for 46.6 months (median). The median age was 72 years, and the baseline median prostate-specific antigen level was 15.0 ng/mL; 86.7% were white, and 11.6% were African American. Among the patients, 1902 had 1 or more sipuleucel-T infusions. The median OS was 30.7 months (95% confidence interval [CI], 28.6-32.2 months). Known prognostic factors were independently associated with OS in a multivariable analysis. Among the 1255 patients who died, 964 (76.8%) died of prostate cancer (PC) progression. The median time from the first infusion to PC death was 42.7 months (95% CI, 39.4-46.2 months). The incidence of sipuleucel-T-related SAEs was 3.9%. The incidence of CVEs was 2.8%, and the rate per 100 person-years was 1.2 (95% CI, 0.9-1.6). The CVE incidence among 11,972 patients with mCRPC from the Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare database was 2.8%; the rate per 100 person-years was 1.5 (95% CI, 1.4-1.7). One or more ACIs (abiraterone, enzalutamide, docetaxel, cabazitaxel, or radium 223) were received by 77.1% of the patients after sipuleucel-T; 32.5% and 17.4% of the patients experienced 1- and 2-year treatment-free intervals, respectively.ConclusionsPROCEED provides contemporary survival data for sipuleucel-T-treated men in a real-world setting of new life-prolonging agents, which will be useful in discussing treatment options with patients and in powering future trials with sipuleucel-T. The safety and tolerability of sipuleucel-T in PROCEED were consistent with previous findings

Androgen Receptor Modulation Optimized for Response (ARMOR) Phase I and II Studies: Galeterone for the Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer

Purpose: Galeterone is a selective, multitargeted agent that inhibits CYP17, antagonizes the androgen receptor (AR), and reduces AR expression in prostate cancer cells by causing an increase in AR protein degradation. These open-label phase I and II studies [Androgen Receptor Modulation Optimized for Response-1 (ARMOR1) and ARMOR2 part 1] evaluated the efficacy and safety of galeterone in patients with treatment-naive nonmetastatic or metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) and established a dose for further study. Experimental Design: In ARMOR1, 49 patients received increasing doses (650–2,600 mg) of galeterone in capsule formulation; 28 patients in ARMOR2 part 1 received increasing doses (1,700–3,400 mg) of galeterone in tablet formulation for 12 weeks. Patients were evaluated biweekly for safety and efficacy, and pharmacokinetic parameters were assessed. Results: In ARMOR1, across all doses, 49.0% (24/49) achieved a ≥30% decline in prostate-specific antigen (PSA; PSA30) and 22.4% (11/49) demonstrated a ≥50% PSA decline (PSA50). In ARMOR2 part 1, across all doses, PSA30 was 64.0% (16/25) and PSA50 was 48.0% (12/25). In the 2,550-mg dose cohort, PSA30 was 72.7% (8/11) and PSA50 was 54.5% (6/11). Galeterone was well tolerated; the most common adverse events were fatigue, increased liver enzymes, gastrointestinal events, and pruritus. Most were mild or moderate in severity and required no action and there were no apparent mineralocorticoid excess (AME) events. Conclusions: The efficacy and safety from ARMOR1 and ARMOR2 part 1 and the pharmacokinetic results support the galeterone tablet dose of 2,550 mg/d for further study. Galeterone was well tolerated and demonstrated pharmacodynamic changes consistent with its selective, multifunctional AR signaling inhibition

Melhoria da sobrevida em não fumadores versus fumadores com adenocarcinoma primitiva do pulmão

RESUMO: Historicamente, o adenocarcinoma do pulmão é o subtipo histopatológico mais comum nos indivíduos não fumadores. Contudo, actualmente, nos Estados Unidos constitui também o tipo histopatológico mais frequente nos fumadores, tendo a sua incidênia aumentado de 20% do total de neoplasias do pulmão para 40% nos últimos 20 anos. A razão deste aumento não é conhecida, sendo considerados como factores possíveis as alterações dos hábitos tabágicos e seus constituintes, de factores ambientais como os asbestos, poluição atmosférica, exposição a radiações, entre outras.O tratamento de todos os subtipos de carcinoma pulmonar de não pequenas células é semelhante, independentemente da histologia, género e factores de risco, como o tabagismo, e é, primariamente, determinado pelo estadio. Surgindo o adenocarcinoma nos indivíduos não fumadores sem a presença dos factores promotores cancerígenos do fumo do cigarro, pode-se pensar que o mecanismo de carcinogénese do adenocarcinoma é diferente nos fumadores e nos não fumadores. Mecanismos distintos implicam diferenças na biologia tumoral, características demográficas e sobrevivência. Os autores do presente estudo comparam as características e sobrevida dos indivíduos fumadores e não fumadores com adenocarcinoma do pulmão, tendo em atenção que este é o subtipo de CPNPC mais frequente neste segundo grupo. Diferenças nas características e sobrevida poderão sugerir que a génese, história natural e biologia tumoral do adenocarcinoma é distinta nos dois grupos de doentes. A compreensão dessas diferenças poderá ser utilizado para melhorar o prognóstico e opções terapêuticas.Foram estudados doentes seguidos no Lee Moffitt Cancer Center entre 1985 e 2000 com o diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma primitivo do pulmão (ou carcinoma bronquíolo-alveolar). As variáveis demográficas examinadas prospectivamente foram a idade na altura do diagnóstico, estadio de apresentação, sexo, tipo histológico, hábitos tabágicos e número de diferentes locais de metastisação. Os ex-fumadores (abstinência > 1 ano na altura do diagnóstico) foram excluídos. A sobrevida foi avaliada desde a data do diagnóstico até à data da morte ou data em que o doente foi observado pela última vez, tendo sido a mortalidade especificamente relacionada com o tumor e as mortes desencadeadas por causas não neoplásicas, como sejam EAM, AVC, acidente de viação, analisadas separadamente. Um total de 141 não fumadores com adenocarcinoma primário foram registados no referido período, tendo sido excluídos 7 doentes por ambiguidade do estadiamento e 2 por história de tabagismo no passado. Foram identificados 542 fumadores, dos quais 20 foram eliminados por estadiamento pouco claro.Verificou-se uma percentagem estatisticamente superior de mulheres na categoria de não fumadores 78% versus 54% (p<0,0001). A idade média na altura do diagnóstico foi superior nesse grupo (63,5 anos versus 59,4 anos) e estatisticamente significativa (p=0,0005). O estadio de apresentação foi sobreponivel nos 2 grupos, sendo o número de carcinomas bronquíolo-alveolares superior na categoria de não fumadores 24% versus 10% (p=0,0009). Observou-se, também, uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida aos 5 anos entre os fumadores e não fumadores 16% vs 23% (p=0,004). A sobrevida especificamente relacionada com o tumor foi de 28% vs 22% (p=0,018) no referido período.O tabagismo foi identificado com um factor prognóstico independente e negativo da análise multivariável.Assim, apesar da presença de variáveis de bom prognóstico em maior número, como sejam o sexo feminino e o tipo histopatológico bronquíolo-alveolar no grupo de não fumadores, esta condição constitui um factor preditivo independente estatisticamente significativo na análise. COMENTÁRIO: Muitos componentes do fumo do tabaco têm um papel relevante na carcinogénese do tumor do pulmão.Desta forma, na ausência de hábitos tabágicos, existe um mecanismo alternativo na carcinogénese e, desta forma, na história natural da biologia do tumor. Este estudo demonstrou que os indivíduos não fumadores com adenocarcinoma primitivo do pulmão tendem a ser mais velhos, predominantemente do sexo feminino, sendo o subtipo mais frequente o carcinoma bronquíolo-alveolar. A sobrevida foi significativamente maior nos não fumadores. No entanto, a análise multifactorial demonstrou que os hábitos tabágicos constituem um factor preditivo independente nessa melhoria. Para tentar avaliar a influência de comorbilidade na sobrevivência, foi analisada a sobrevida específica relacionada com o tumor e esta foi significativamente superior nos não fumadores.A melhoria da sobrevida nos doentes não fumadores com neoplasia do pulmão já tinha sido demonstrada em estudos efectuados por Capewell e Perrot. Este último verificou, também, que a sobrevida era superior no sexo feminino, independentemente da idade, presença de sintomas, hábitos tabágicos, histopatologia e estadio da doença. Numerosos estudos parecem demonstrar que a maior susceptibilidade para o tumor do pulmão nos fumadores está relacionada com uma predisposição genética. Quando a incidência da neoplasia do pulmão é avaliada nos familiares de fumadores com este tumor, verifica-se um aumento do risco de 40 a 87% no agregado familiar. Apesar de o gene major para a susceptibilidade para este tumor ainda não ter sido identificado, constatou-se que o grupo de enzimas glutatião-S-transferase está envolvido na patogénese do referido tumor.Conclui-se, assim, que as diferenças observadas na carcinogénese, factores demográficos, comportamento tumoral e sobrevida entre os fumadores e não fumadores com adenocarcinoma poderão condicionar uma investigação deste grupo histopatológico como uma entidade distinta. A sua melhor compreensão poderá permitir o desenvolvimento de estratégias terapêuticas específicas. Palavras-chave: Carcinoma pulmonar não pequenas células, adenocarcinoma, não fumadores, fumadores, Key-words: Non-small cell lung cancer, adenocarcinoma, never smokers, current smoker

Re-treatment with radium-223 : 2-year follow-up from an international, open-label, phase 1/2 study in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases

Background: Radium-223 dichloride (radium-223) is approved for patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC), symptomatic bone metastases, and no visceral disease using a dosing regimen of 6 injections (55 kBq/kg intravenously; 1 injection every 4 weeks). Early results from international, open-label, phase 1/2 study NCT01934790 showed that re-treatment with radium-223 was well tolerated with favorable effects on disease progression. Here we report safety and efficacy findings from 2-year follow-up of the radium-223 re-treatment study. Methods: Patients with CRPC and bone metastases who completed 6 initial radium-223 injections with no disease progression in bone and later progressed were eligible for radium-223 re-treatment (up to 6 additional radium-223 injections), provided that hematologic parameters were adequate and chemotherapy had not been administered after the initial course of radium-223. Concomitant cytotoxic agents were not allowed during re-treatment but were allowed at the investigator's discretion during follow-up; other concomitant agents for prostate cancer (including abiraterone acetate or enzalutamide) were allowed at investigator's discretion. The primary objective was safety. Exploratory objectives included time to radiographic bone progression, radiographic progression-free survival (rPFS), time to total alkaline phosphatase (tALP), and prostate-specific antigen (PSA) progression, overall survival (OS), time to first symptomatic skeletal event (SSE), and SSE-free survival, all calculated from re-treatment start. Evaluation of safety and exploratory efficacy objectives included active 2-year follow-up. Safety results from active follow-up and updated efficacy are reported. Results: Overall, 44 patients were re-treated with radium-223; 29 (66%) completed all 6 injections, and 34 (77%) entered 2-year active follow-up, during which no new safety concerns and no serious drug-related adverse events were noted. rPFS events (progression or death) occurred in 19 (43%) of 44 patients; median rPFS was 9.9 months. Radiographic bone progression occurred in 5 (11%) of 44 patients. Median OS was 24.4 months. Median times to first SSE and SSE-free survival were 16.7 and 12.8 months, respectively. Median time to tALP progression was not reached; median time to PSA progression was 2.2 months. Conclusions: Re-treatment with radium-223 in this selected patient population was well tolerated, led to minimal hematologic toxicity, and provided continued disease control in bone at 2-year follow-up