Global Consequences of Liver Ischemia/Reperfusion Injury

Liver ischemia/reperfusion injury has been extensively studied during the last decades and has been implicated in the pathophysiology of many clinical entities following hepatic surgery and transplantation. Apart from its pivotal role in the pathogenesis of the organ’s post reperfusion injury, it has also been proposed as an underlying mechanism responsible for the dysfunction and injury of other organs as well. It seems that liver ischemia and reperfusion represent an event with “global” consequences that influence the function of many remote organs including the lung, kidney, intestine, pancreas, adrenals, and myocardium among others. The molecular and clinical manifestation of these remote organs injury may lead to the multiple organ dysfunction syndrome, frequently encountered in these patients. Remote organ injury seems to be in part the result of the oxidative burst and the inflammatory response following reperfusion. The present paper aims to review the existing literature regarding the proposed mechanisms of remote organ injury after liver ischemia and reperfusion

Η σχέση του Bevacizumab με τις υποτροπές του Μη Μικροκυτταρικού Καρκίνου Πνεύμονα

Εισαγωγή: Η αυξημένη θνησιμότητα του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα οδήγησε την ογκολογική κοινότητα να στραφεί σε στοχευμένες θεραπείες για την αντιμετώπιση αυτού. Το Bevacizumab αποτελεί τον πρώτο αντι-αγγειογενετικό παράγοντα που μέσω της σύνδεσης του με τον υποδοχέα VEGF εμπόδιζε την αγγειογένεση του καρκινικού όγκου και έτσι ωθεί τα καρκινικά κύτταρα στον θάνατο λόγω υποξίας και έλλειψης θρεπτικών ουσιών. Μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ έχουν αναδείξει την βελτίωση του συνολικού χρόνου επιβίωσης, της συμπτωματολογίας των ογκολογικών ασθενών και την επιμήκυνση μέχρι την πρώτη υποτροπή της νόσου όταν η κλασική χημειοθεραπεία με πλατίνα συνδυάζεται με bevacizumab. Η παρούσα αναδρομική μελέτη έχει σκοπό την καταγραφή της αποτελεσματικότητας του bevacizumab σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα με πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία τον χρόνο μέχρι την πρώτη υποτροπή της νόσου σε ασθενείς που έλαβαν bevacizumab σε σχέση με αυτούς που δεν έλαβαν και την βελτίωση συμπτωματολογίας των ασθενών που συσχετίστηκε με την χορήγηση bevacizumab. Μέθοδος: Εξετάστηκαν αναδρομικά 780 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα, μη χειρουργήσιμου σταδίου (στάδιου ΙΙΙβ και IV), τη χρονική περίοδο 2010 – 2015, των πνευμονολογικών κλινικών και της Ογκολογικής Μονάδας της Γ΄ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής του ΓΝΝΘΑ Η Σωτηρία. Αποτελέσματα: Στατιστικά σημαντική ανευρέθηκε η συσχέτιση μεταξύ της χημειοθεραπείας με bevacizumab και της βελτίωσης των συμπτωμάτων (p=0,023) με τους ασθενείς που έκαναν χημειοθεραπεία με bevacizumab σε σχέση με τους ασθενείς που έκαναν χημειοθεραπεία με άλλα φάρμακα (45,2% έναντι 35,7%, p=0,023). Ενώ όσον αφορά στην πρόοδο της νόσου δε βρέθηκε κάποια στατιστικά σημαντική συσχέτιση,παρόλο που ο χρόνος υποτροπής των ασθενών που έλαβαν bevacizumab ήταν μεγαλύτερος σε σχέση με εκείνον των ασθενών που έλαβαν άλλα φάρμακα [6 (4, 10) έναντι 5 (3, 9) μήνες, p>0,05]. Λόγω του περιορισμού των μονοκεντρικών αναδρομικών μελετών, περαιτέρω μελέτες προοπτικές και πολυκεντρικές είναι αναγκαίες για την διεξαγωγή ακριβέστερων αποτελεσμάτων.Introduction: The increased mortality of non-small cell lung cancer has led the oncology community to turn to targeted treatments to address this. Bevacizumab is the first anti-angiogenic agent that, through its binding to the VEGF receptor, inhibits tumor angiogenesis and thus pushes cancer cells to death due to hypoxia and lack of nutrients. Phase II and III studies have shown improvement in overall survival, symptomatology of oncology patients and progression- free survival for platinum chemotherapy combined with bevacizumab. The present retrospective study aims to record the efficacy of bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer. The primary endpoints are progression- free survival in patients receiving bevacizumab compared to those who did not receive and the improvement in symptomatology of the patients associated with bevacizumab. Method: We retrospectively examined 780 non-surgical non-small cell lung cancer patients collected from the patient records file 2010 - 2015, the pulmonary clinics and the oncology Unit of “Sotiria” Hospital of Athens. Results: Statistically significant correlation was found between bevacizumab chemotherapy and symptom augmentation (p = 0.023) with patients who received bevacizumab chemotherapy-treated patients (45.2% vs. 35.7 %, p = 0.023). There was no statistically significant correlation with the progression of the disease although the relapse time of the patients receiving bevacizumab was greater than that of the patients who received other drugs [6 (4, 10) vs. 5 (3, 9) p> 0.05]. Due to the limitation of monocentric retrospective studies, further prospective and multicenter studies are necessary to achieve more accurate results

Cardiovascular injury in liver ischaemia: study of mechanisms and treatments using an experimental swing model

Aim: There is accumulating clinical and experimental evidence that acute liver failure may be regularly associated with myocardial injury, although in-depth studies are lacking. To test this hypothesis in a standardized experimental setting as well as examine the effect of possible treatments, we utilized a porcine model of ALF. Materials and methods: In 18 domestic pigs acute liver failure was induced by partial (~70%) hepatectomy and ischemia/reperfusion of the liver remnant for 150 min. Six animal were randomly assigned to the control group, six were administered desferrioxamine (DFO group) and six underwent treatment with the Hepat Assist™ bioartificial liver support ractor(Hepat assist group). Four additional animals constitued the sham operation group. All animals were monitored for a 24-hour period, at the end of which their hearts were harvested. Plasma troponin I (cTnI), malondialdehyde (MDA) and other selected biochemical markers were measured before the operation (baseline) and at 6, 12 and 24 hours postoperatively. The harvested hearts were histologicaly analyzed, appointing a score from 0 (no injury) to 3 (maximum injury) to selected injury indicators. The expression of selected genes in cardiomyocytes was also analysed by RT-PCR. Results: In the sham group, all cTnI measurements and total myocardial injury score was zero in all animals. In both 3 other groups, plasma cTnI levels increased by the 6th ad remained elevated up to the 24th postoperative hour. Myocardial injury score revealed some extent of myocardial injury. The rise of MDA levels suggests an underlying oxidative mechanism. Apoptosis genes were expressed in cardiomyocytes, but not inflammatory cytocine genes. Conclusions: Our study provides direct evidence of early subclinical myocardial injury in the setting of acute liver failure in pigs. Therapeutic interventions, although beneficial for the liver, do not prevent or reverse the damage to cardomyocytes. The mechanism of injury remains to be elucidated.Σκοπός της μελέτης: Από κλινικές και πειραματικές μελέτες υπάρχουν σαφείς υπόνοιες ότι η οξεία ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να συνοδεύεται από βλάβη στο μυοκάρδιο, χωρίς ωστόσο η πιθανότητα αυτή να έχει μελετηθεί σε βάθος. Για τη μελέτη αυτής της υπόθεσης σε ελεγχόμενες πειραματικές συνθήκες καθώς και για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας θεραπευτικών παρεμβάσεων, χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο οξείας ηπατικής ανεπάρκειας σε χοίρους. Υλικό και μέθοδοι: Σε 18 χοίρους προκλήθηκε οξεία ηπατική ανεπάρκεια με μερική (~70%) ηπατεκτομή και ισχαιμία/επαναιμάτωση του εναπομείναντος κολοβώματος ήπατος για 150 λεπτά. Έξι τυχαία πειραματόζωα αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου, σε 6 χορηγήθηκε το αντιοξειδωτικό δεσφερριοξαμίνη (ομάδα DFO) και άλλα 6 υπεβλήθησαν σε μια συνεδρία με το βιοτεχνητό ήπαρ (ομάδα Hepat Assist). Τέσσερα επιπλέον πειραματόζωα αποτέλεσαν την ομάδα εικονικής επέμβασης (ομάδα sham operation). Όλα τα πειραματόζωα παρακολουθήθηκαν για 24 ώρες μετεγχειρητικά, με το πέρας των οποίων λήφθησαν βιοψίες μυοκαρδίου. Η καρδιακή τροπονίνη Ι (cTnI), το malondialdehyde (MDA) πλάσματος και άλλες επιλεγμένες βιοχημικές και αιμοδυναμικές μετρήσεις διενεργήθηκαν πριν την επέμβαση και στις 6, 12 και 24 ώρες μετεγχειρητικά. Τα ιστοτεμάχια μυοκαρδίου αναλύθηκαν ιστολογικά, με βαθμολόγηση από το 0 έως 3 για επιλεγμένους δείκτες βλάβης. Επίσης εξετάστηκε η έκφραση επιλεγμένων γονιδίων με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πραγματικού χρόνου (RT-PCA). Αποτελέσματα: Στην ομάδα sham, οι μετρήσεις της cTnI και η ολική ιστολογική βαθμολογία ήταν μηδέν σε όλα τα ζώα. Στις 3 άλλες ομάδες, τα επίπεδα της cTnI ήταν αυξημένα την 6η μετεγχειρητική ώρα και παρέμειναν αυξημένα μέχρι το πέρας του 24ώρου. Η ιστολογική εξέταση αποκάλυψε μικροσκοπικές βλάβες του μυοκαρδίου. Η άνοδος των επιπέδων MDA υποδηλώνει πιθανό οξειδωτικό μηχανισμό. Η έκφραση γονιδίων απόπτωσης βρέθηκε αυξημένη, όχι όμως και η έκφραση γονιδίων φλεγμονωδών κυτοκινών. Συμπεράσματα: Η μελέτη αυτή παρέχει άμεσες αποδείξεις πρώιμης υποκλινικής βλάβης του μυοκαρδίου στα πλαίσια της πειραματικά προκαλούμενης οξείας ηπατικής ανεπάρκειας. Οι θεραπευτικές παρεμβάσεις, παρότι ωφέλιμες για το ήπαρ, δεν προλαμβάνουν ή αναστρέφουν τις βλάβες του μυοκαρδίου. Ο ακριβής μηχανισμός αυτής της βλάβης δεν έχει ακόμη διαλευκανθεί πλήρως

Early myocardial injury is an integral component of experimental acute liver failure - a study in two porcine models

Introduction: There is accumulating clinical evidence that acute liver failure may be regularly associated with myocardial injury. To test this hypothesis in a standardized experimental setting, we used two porcine models of ALE Material and methods: In 14 domestic pigs ALE was induced by either a) surgical devascularization of the liver (DV group, n = 7), or b) partial (70-75%) hepatectomy and ischaemia/reperfusion of the liver remnant for 150 min (I/R group, n = 7). Four additional animals constituted the sham operation group. All animals were monitored for a 12-h period, at the end of which their hearts were harvested. Plasma troponin I (cTnI) and malondialdehyde (MDA) were measured before the operation (baseline) and at 6 h and 12 h postoperatively. The harvested hearts were histologically analysed, appointing a score from 0 (no injury) to 3 (maximum injury) to selected injury indicators. Results: In the sham group, all cTnI measurements and total myocardial injury score were zero in all animals. In both ALE groups, plasma cTril levels increased by the 6(th) and remained elevated up to the 12(th) postoperative hour (p < 0.01 vs. sham animals). Total myocardial injury score and total histological score revealed some extent of myocardial injury. The rise of MDA levels suggests an underlying oxidative mechanism. Conclusions: Our study provides direct evidence of early myocardial injury in the setting of acute liver failure in pigs. The mechanism of injury remains to be elucidated

Colchicine in Coronary Artery Disease: An Old Acquaintance in New Attire?

Colchicine has recently gained considerable attention in the field of cardiovascular research, after a number of studies showed that it may be of use in several settings of cardiovascular disease, including chronic coronary artery disease and following stent implantation. Its unique anti-inflammatory mechanism of action makes it safe to use in patients with cardiovascular disease, unlike most - if not all - currently available anti-inflammatory inflammatory agents. While its prophylactic and therapeutic value is well-established in certain conditions involving an acute inflammatory response, e.g. pericarditis, in other conditions, including coronary artery disease and heart failure, which are associated with a chronic low-grade inflammatory state, the evidence regarding its potential use remains sparse. In this concise review, we present key features of this drug and the rationale for colchicine therapy, in the context of acute and chronic coronary artery disease, as well as in ischemic heart failure and critically examine the evidence concerning a possible future role of colchicine treatment in these conditions

Development of a Porcine Model of Post-Hepatectomy Liver Failure

Background. The aim of this study was to develop a porcine model of post-operative liver failure (POLF) that could accurately reproduce all the neurological and metabolic parameters of the corresponding clinical syndrome that may develop after extensive liver resections. Methods. In our model, we induced POLF by combining extended left hepatectomy and ischemia of the small liver remnant of 150 min duration. Subsequently, the remnant liver parenchyma was reperfused and the animals were closely monitored for 24 h. Materials. Twelve Landrace pigs (weight 25-30 kg) were randomly assigned in two groups; eight of them constituted the experimental group, in which POLF was induced (POLF group, n = 8), whereas the rest of them (n = 4) were included in the control group (sham laparotomy without establishment of POLF). Results (means +/- SD). All POLF animals gradually developed neurological and biochemical signs of liver failure including, among many other parameters, elevated intracranial pressure (24.00 +/- 4.69 versus 10.17 +/- 0.75, P = 0.004) and ammonia levels (633.00 +/- 252.21 versus 51.50 +/- 9.49, P = 0.004) compared with controls. Histopathologic evaluation of the liver at the end of the experiment demonstrated diffuse coagulative necrosis and severe architectural distortion of the hepatic parenchyma in all POLF animals. Conclusion. Our surgical technique creates a reproducible porcine model of POLF which can be used to study the pathophysiology and possible therapeutic interventions in this serious complication of extensive hepatectomies. (C) 2011 Elsevier Inc. All rights reserved