Analyse structurale et thermodynamique de l'homodimérisation de Max et de son effet transcriptionnel sur les gènes cibles de c-Myc

L'oncoprotéine c-Myc joue un rôle clé dans la croissance et la prolifération cellulaire des cellules normales et contribue à la tumorigénèse des cellules cancéreuses. La reconnaissance moléculaire entre c-Myc et Max est une condition obligatoire pour les activités cellulaires de c-Myc. Max est aussi le partenaire obligatoire des protéines de la famille Mad qui ont une activité antagoniste sur c-Myc en compétitionnant pour Max. De plus, Max peut aussi former un homodimère via son domaine b-HLH-LZ. Tous ces hétérodimères ainsi que l'homodimère de Max peuvent lier une séquence d'ADN spécifique (E-Box) dans les promoteurs de gènes cibles. Jusqu'à maintenant aucun rôle précis n'a été déterminé pour l'homodimère de Max. Cependant, il a été démontré récemment que l'expression de Max corrèle avec le degré de différentiation des cellules épithéliales de l'intestin et est régulée à la hausse par le TGF-[bêta]. Ces observations suggèrent un rôle pour Max dans la répression de la transcription de gènes cibles de cMyc impliqués dans la croissance et la prolifération cellulaire. Nonobstant ces informations, puisque aucune caractérisation in vitro de la protéine n'a été effectuée jusqu'à maintenant, la formation de l'homodimère in vivo demeure incertaine. La thèse présentée ici décrit la caractérisation structurale, thermodynamique et fonctionnelle de la protéine p21 Max et de son domaine b-HLH-LZ. Nos résultats montrent que le K[indice inférieur D] de Max est de 7 ¨ 10[indice supérieur -]6 , ce qui est inférieur au K[indice inférieur D] du domaine b-HLH-LZ seul et que seulement le domaine HLH-LZ est replié en absence d'ADN. La caractérisation de la protéine complète indique aussi que la plus grande stabilité semble être d'origine électrostatique. Étant donné que les concentrations basales de Max sont dans l'ordre du micromolaire, nos résultats suggèrent que le dimère de Max pourrait se former in vivo et lier l'ADN. De plus, nous montrons que l'expression de Max mène à la répression de l'activité transcriptionnelle du promoteur hTERT, un gène cible de c-Myc. Nos résultats sont en accord avec un rôle pour l'homodimère Max dans la répression de l'activation de la transcription en déplaçant l'hétérodimère c-Myc/Max des promoteurs des gènes cibles. De plus, avec comme objectif d'augmenter cette inhibition de la transcription par Max, nous avons augmenté la stabilité de la protéine en mutant seulement deux résidus d'acides aminés très importants pour la déstabilisation de l'homodimère Max et pour la reconnaissance moléculaire spécifique entre c-Myc et Max localisés à l'interface de dimérisation du domaine leucine zipper. La caractérisation de la stabilisation amenée par cette double mutation a été effectuée tant sur le domaine b-HLH-LZ que sur la protéine complète. Les résultats nous indiquent que la double mutation stabilise grandement l'homodimère de Max mais que malgré cette plus grande stabilité, l'homodimère est incapable d'inhiber plus efficacement la transcription de gènes de prolifération activés par c-Myc

Electronic structure of epitaxial graphene layers on SiC: effect of the substrate

Recent transport measurements on thin graphite films grown on SiC show large coherence lengths and anomalous integer quantum Hall effects expected for isolated graphene sheets. This is the case eventhough the layer-substrate epitaxy of these films implies a strong interface bond that should induce perturbations in the graphene electronic structure. Our DFT calculations confirm this strong substrate-graphite bond in the first adsorbed carbon layer that prevents any graphitic electronic properties for this layer. However, the graphitic nature of the film is recovered by the second and third absorbed layers. This effect is seen in both the (0001)and $(000\bar{1})$ 4H SiC surfaces. We also present evidence of a charge transfer that depends on the interface geometry. It causes the graphene to be doped and gives rise to a gap opening at the Dirac point after 3 carbon layers are deposited in agreement with recent ARPES experiments (T.Ohta et al, Science {\bf 313} (2006) 951)

Open access in Southern European countries

The Spanish Foundation for Science and Technology (FECYT) is a public foundation under the Spanish Ministry of Science and Innovation whose mission is to strengthen the value chain of knowledge by fostering science and innovation and trying to integrate them and bring them closer to society, in response to the needs and expectations of the Spanish science, technology and enterprise system. The Foundation’s goal is to be recognized by Spanish society as a key reference in the dissemination, information and measurement of science and innovation. It also wishes to contribute to the development of a knowledge-based economy. One of the main challenges of the Foundation is to lead the integration and rationalization of scientific information and science, technology and innovation metrics, described as the “integrate and measure vector” in its 2010- 2012 strategic plan. FECYT already has considerable experience in managing national scientific information. It is the national licensee of the Thomson Reuters Web of Knowledge accessed by the Spanish scientific community. It is also firmly committed to establishing itself as the Spanish hub in favour of the open access (OA) movement (for free access to scientific information available on the Internet), in combination with supporting the traditional markets of scientific information. In 2010 FECYT organized the 5th International Conference on Open Repositories in Madrid, with the aim of positioning Spain in the debate on emerging trends in the management of scientific information. The authorities are opening the door to the open access movement, under the belief that publicly funded research should be freely available. Among other initiatives, the 2010 Spanish Bill on Science, Technology and Innovation urges researchers to deposit their research papers produced with public funding in institutional repositories

Expression et polymorphisme des isotypes C-LAMBDA humains

Le locus des chaînes légères lambda chez l'humain contient 7 segments de gènes constants. De ces 7 segments de gènes, 4 sont fonctionnels et peuvent être exprimés avec les 39 segments de gènes variables fonctionnels. Lors de cette étude, une méthode sera mise au point pour permettre le dosage des différents isotypes C lambda chez des individus sains. De plus, la caractérisation d'un nouveau polymorphisme situé dans la région codante d'IgLC2 a été effectuée. La connaissance de ce nouveau polymorphisme est essentielle pour l'interprétation des résultats sur le dosage des isotypes IgLC2 et IgLC3 puisque ces 2 isotypes sont identiques à l'intérieur de la région codante à l'exception de la position polymorphique. L'étude des différents génotypes associés à une amplification d'IgLC2 et/ou IgIC3 a aussi été réalisée chez certains donneurs pour déterminer si l'amplification de ces régions constantes pouvait affecter le niveau d'expression de ces isotypes. Cette étude a aussi analysé le marqueur Oz retrouvé sur IgLC3 pour déterminer si celui-ci se comportait de façon allélique, s'il était lié ou non au nouveau polymorphisme caractérisé et au [i.e. aux] différents génotypes liés aux amplifications d'IgLC2 et/ou IgIC3

Expression et polymorphisme des isotypes C-LAMBDA humains

Le locus des chaînes légères lambda chez l'humain contient 7 segments de gènes constants. De ces 7 segments de gènes, 4 sont fonctionnels et peuvent être exprimés avec les 39 segments de gènes variables fonctionnels. Lors de cette étude, une méthode sera mise au point pour permettre le dosage des différents isotypes C lambda chez des individus sains. De plus, la caractérisation d'un nouveau polymorphisme situé dans la région codante d'IgLC2 a été effectuée. La connaissance de ce nouveau polymorphisme est essentielle pour l'interprétation des résultats sur le dosage des isotypes IgLC2 et IgLC3 puisque ces 2 isotypes sont identiques à l'intérieur de la région codante à l'exception de la position polymorphique. L'étude des différents génotypes associés à une amplification d'IgLC2 et/ou IgIC3 a aussi été réalisée chez certains donneurs pour déterminer si l'amplification de ces régions constantes pouvait affecter le niveau d'expression de ces isotypes. Cette étude a aussi analysé le marqueur Oz retrouvé sur IgLC3 pour déterminer si celui-ci se comportait de façon allélique, s'il était lié ou non au nouveau polymorphisme caractérisé et au [i.e. aux] différents génotypes liés aux amplifications d'IgLC2 et/ou IgIC3

Analyse structurale et thermodynamique de l'homodimérisation de Max et de son effet transcriptionnel sur les gènes cibles de c-Myc

L'oncoprotéine c-Myc joue un rôle clé dans la croissance et la prolifération cellulaire des cellules normales et contribue à la tumorigénèse des cellules cancéreuses. La reconnaissance moléculaire entre c-Myc et Max est une condition obligatoire pour les activités cellulaires de c-Myc. Max est aussi le partenaire obligatoire des protéines de la famille Mad qui ont une activité antagoniste sur c-Myc en compétitionnant pour Max. De plus, Max peut aussi former un homodimère via son domaine b-HLH-LZ. Tous ces hétérodimères ainsi que l'homodimère de Max peuvent lier une séquence d'ADN spécifique (E-Box) dans les promoteurs de gènes cibles. Jusqu'à maintenant aucun rôle précis n'a été déterminé pour l'homodimère de Max. Cependant, il a été démontré récemment que l'expression de Max corrèle avec le degré de différentiation des cellules épithéliales de l'intestin et est régulée à la hausse par le TGF-[bêta]. Ces observations suggèrent un rôle pour Max dans la répression de la transcription de gènes cibles de cMyc impliqués dans la croissance et la prolifération cellulaire. Nonobstant ces informations, puisque aucune caractérisation in vitro de la protéine n'a été effectuée jusqu'à maintenant, la formation de l'homodimère in vivo demeure incertaine. La thèse présentée ici décrit la caractérisation structurale, thermodynamique et fonctionnelle de la protéine p21 Max et de son domaine b-HLH-LZ. Nos résultats montrent que le K[indice inférieur D] de Max est de 7 ¨ 10[indice supérieur -]6 , ce qui est inférieur au K[indice inférieur D] du domaine b-HLH-LZ seul et que seulement le domaine HLH-LZ est replié en absence d'ADN. La caractérisation de la protéine complète indique aussi que la plus grande stabilité semble être d'origine électrostatique. Étant donné que les concentrations basales de Max sont dans l'ordre du micromolaire, nos résultats suggèrent que le dimère de Max pourrait se former in vivo et lier l'ADN. De plus, nous montrons que l'expression de Max mène à la répression de l'activité transcriptionnelle du promoteur hTERT, un gène cible de c-Myc. Nos résultats sont en accord avec un rôle pour l'homodimère Max dans la répression de l'activation de la transcription en déplaçant l'hétérodimère c-Myc/Max des promoteurs des gènes cibles. De plus, avec comme objectif d'augmenter cette inhibition de la transcription par Max, nous avons augmenté la stabilité de la protéine en mutant seulement deux résidus d'acides aminés très importants pour la déstabilisation de l'homodimère Max et pour la reconnaissance moléculaire spécifique entre c-Myc et Max localisés à l'interface de dimérisation du domaine leucine zipper. La caractérisation de la stabilisation amenée par cette double mutation a été effectuée tant sur le domaine b-HLH-LZ que sur la protéine complète. Les résultats nous indiquent que la double mutation stabilise grandement l'homodimère de Max mais que malgré cette plus grande stabilité, l'homodimère est incapable d'inhiber plus efficacement la transcription de gènes de prolifération activés par c-Myc

Du Marxisme au Stalinisme : Rationalisme / Irrationalisme, dans l'engagement politique

Gaudeaux Jean-François, Naud Didier. Du Marxisme au Stalinisme : Rationalisme / Irrationalisme, dans l'engagement politique. In: Raison présente, n°63, 3e trimestre 1982. Raison et déraison. pp. 33-47

Marxisme et progrès

Gaudeaux Jean-François, Naud Didier. Marxisme et progrès. In: Raison présente, n°66, 2e trimestre 1983. Darwin Marx. pp. 83-95