Modulação de vias serotonérgicas e dopaminérgicas por alstonina : possível inovação no mecanismo de ação de antipsicóticos

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos.Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics

Antipsychotic profile of alstonine : action in animal models of negative symptoms, alterations in biogenic amines and side effects in mice.

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave, caracterizado por distúrbios do pensamento, prejuízo da lógica, alterações cognitivas e emocionais, e/ou isolamento social. Apesar da introdução de novos antipsicóticos, um grupo considerável de pacientes ainda é refratário aos tratamentos disponíveis. Além disso, a alta incidência de efeitos adversos leva à baixa adesão ao tratamento em esquizofrênicos. O desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e com menor incidência de efeitos adversos, que aumentem a adesão ao tratamento e melhorem a qualidade de vida destes pacientes, é assim altamente desejável. Em uma expedição etnofarmacológica entre os Igbo na Nigéria identificou-se uma preparação a base de plantas usada no tratamento de pacientes com distúrbios mentais. O alcalóide indólico alstonina é o componente majoritário desta preparação, e possui um claro perfil comportamental de antipsicótico atípico em modelos animais de sintomas positivos, com aparentes vantagens em relação à clozapina. Este trabalho teve o objetivo principal de dar continuidade à caracterização de alstonina como fármaco antipsicótico. Demonstramos que este alcalóide aumenta a interação social e previne o déficit de interação social induzido por MK801 em camundongos, sugerindo utilidade da alstonina no manejo de sintomas negativos da esquizofrenia. Quanto ao mecanismo de ação, a avaliação do efeito de alstonina sobre as aminas biogênicas em córtex frontal e estriado de camundongos sugere que este alcalóide potencia a transmissão serotonérgica e aumenta o catabolismo intraneuronal de dopamina. Quanto aos possíveis efeitos adversos, dados preliminares mostram que alstonina não altera os níveis de prolactina, não induz ganho de peso corporal, mas impede a diminuição da glicemia induzida por jejum. Este trabalho confirma o perfil antipsicótico de alstonina bem como a possibilidade de um mecanismo de ação inovador. Os resultados justificam investimento em novos estudos, quer seja para o desenvolvimento de alstonina como fármaco, quer no sentido de trazer inovação farmacodinâmica tão necessária para avançar no tratamento da esquizofrenia.Schizophrenia is a serious psychiatric illness, characterized by alterations in thought, deficits in logical thinking, changes in cognition and emotion, and/or social isolation. Despite the introduction of newer antipsychotic drugs, a sizable number of patients are still refractory to the available medication. Moreover, the high incidence of side effects determines the low adhesion of patients to treatments. The development of more efficacious treatments with lower incidence of side effects, ameliorating adhesion to treatment and improving patient’s quality of life is, therefore, sorely wanted. During an ethnopharmacological expedition among the Igbo in Nigeria, a plant based treatment to mentally ill patients was identified. The indole alkaloid alstonine is the major component of this remedy and shown to have a clear behavioral profile of an atypical antipsychotic in rodent models, apparently with advantages in comparison to clozapine. This study had the main purpose of continuing the characterization of alstonine as an antipsychotic drug. We show that this alkaloid increases social interaction and prevents MK801-induced social withdrawal in mice, pointing to its utility in managing negative symptoms of schizophrenia. Regarding its mechanism of action, the effects of alstonine on biogenic amines in mice frontal cortex and striatum suggest that it enhances serotonergic neurotransmission and increases the intra neuronal catabolism of dopamine. In relation to possible side effects, preliminary data suggest that alstonine does not affect prolactin levels, does not induce gains in body weight, but prevents the expected fasting-induced decrease in glucose levels. This study corroborates the antipsychotic profile of alstonine, as well as the possibility of an innovative mechanism of action. These results justify further studies either to develop alstonine as a medication, or to bring pharmacodynamic innovation so sorely needed to move forward in the treatment of schizophrenia

Antipsychotic profile of alstonine : action in animal models of negative symptoms, alterations in biogenic amines and side effects in mice.

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave, caracterizado por distúrbios do pensamento, prejuízo da lógica, alterações cognitivas e emocionais, e/ou isolamento social. Apesar da introdução de novos antipsicóticos, um grupo considerável de pacientes ainda é refratário aos tratamentos disponíveis. Além disso, a alta incidência de efeitos adversos leva à baixa adesão ao tratamento em esquizofrênicos. O desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e com menor incidência de efeitos adversos, que aumentem a adesão ao tratamento e melhorem a qualidade de vida destes pacientes, é assim altamente desejável. Em uma expedição etnofarmacológica entre os Igbo na Nigéria identificou-se uma preparação a base de plantas usada no tratamento de pacientes com distúrbios mentais. O alcalóide indólico alstonina é o componente majoritário desta preparação, e possui um claro perfil comportamental de antipsicótico atípico em modelos animais de sintomas positivos, com aparentes vantagens em relação à clozapina. Este trabalho teve o objetivo principal de dar continuidade à caracterização de alstonina como fármaco antipsicótico. Demonstramos que este alcalóide aumenta a interação social e previne o déficit de interação social induzido por MK801 em camundongos, sugerindo utilidade da alstonina no manejo de sintomas negativos da esquizofrenia. Quanto ao mecanismo de ação, a avaliação do efeito de alstonina sobre as aminas biogênicas em córtex frontal e estriado de camundongos sugere que este alcalóide potencia a transmissão serotonérgica e aumenta o catabolismo intraneuronal de dopamina. Quanto aos possíveis efeitos adversos, dados preliminares mostram que alstonina não altera os níveis de prolactina, não induz ganho de peso corporal, mas impede a diminuição da glicemia induzida por jejum. Este trabalho confirma o perfil antipsicótico de alstonina bem como a possibilidade de um mecanismo de ação inovador. Os resultados justificam investimento em novos estudos, quer seja para o desenvolvimento de alstonina como fármaco, quer no sentido de trazer inovação farmacodinâmica tão necessária para avançar no tratamento da esquizofrenia.Schizophrenia is a serious psychiatric illness, characterized by alterations in thought, deficits in logical thinking, changes in cognition and emotion, and/or social isolation. Despite the introduction of newer antipsychotic drugs, a sizable number of patients are still refractory to the available medication. Moreover, the high incidence of side effects determines the low adhesion of patients to treatments. The development of more efficacious treatments with lower incidence of side effects, ameliorating adhesion to treatment and improving patient’s quality of life is, therefore, sorely wanted. During an ethnopharmacological expedition among the Igbo in Nigeria, a plant based treatment to mentally ill patients was identified. The indole alkaloid alstonine is the major component of this remedy and shown to have a clear behavioral profile of an atypical antipsychotic in rodent models, apparently with advantages in comparison to clozapine. This study had the main purpose of continuing the characterization of alstonine as an antipsychotic drug. We show that this alkaloid increases social interaction and prevents MK801-induced social withdrawal in mice, pointing to its utility in managing negative symptoms of schizophrenia. Regarding its mechanism of action, the effects of alstonine on biogenic amines in mice frontal cortex and striatum suggest that it enhances serotonergic neurotransmission and increases the intra neuronal catabolism of dopamine. In relation to possible side effects, preliminary data suggest that alstonine does not affect prolactin levels, does not induce gains in body weight, but prevents the expected fasting-induced decrease in glucose levels. This study corroborates the antipsychotic profile of alstonine, as well as the possibility of an innovative mechanism of action. These results justify further studies either to develop alstonine as a medication, or to bring pharmacodynamic innovation so sorely needed to move forward in the treatment of schizophrenia

Modulação de vias serotonérgicas e dopaminérgicas por alstonina : possível inovação no mecanismo de ação de antipsicóticos

Ainda que descrita pela primeira vez em 1893 por Emil Kraepelin, a esquizofrenia continua sendo uma doença mental extremamente debilitante e de difícil tratamento. A introdução dos antipsicóticos típicos na década de 50 e dos atípicos na década de 90 mudou consideravelmente a realidade dos esquizofrênicos, no entanto a baixa eficácia (principalmente quanto aos sintomas negativos e cognitivos) associada a alta incidência de efeitos adversos requer inovação na farmacodinâmica de antipsicóticos. Alstonina, um alcaloide indólico, é o componente majoritário de uma preparação utilizada para tratar pacientes esquizofrênicos identificada em 1993 durante uma expedição etnofarmacológica à Nigéria. Alstonina mostra em camundongos um perfil tipo antipsicótico atípico, mas aparentemente difere dos compostos conhecidos sugerindo possíveis diferenças no mecanismo de ação. O objetivo dessa tese foi dar continuidade ao esclarecimento do mecanismo de ação da alstonina, especialmente ao que se refere a sua modulação sobre sistema dopaminérgico e serotonérgico. Foram utilizados modelos comportamentais com antagonistas específicos, autoradiografia quantitativa e captação sinaptossomal de dopamina para avaliar o efeito de alstonina sobre os receptores 5HT2A, 5HT2C, D2 e transportador de dopamina. Os resultados mostraram que o efeito tipo antipsicóticos de alstonina é dependentes dos receptores 5HT2A, 5HT2C; além disso mostrou-se que alstonina liga-se diretamente a receptores 5HT2A mas modula indiretamente receptores 5HT2C. O efeito de alstonina sobre esses receptores pode representar uma estratégia peculiar para modular seletivamente a atividade dopaminérgica em regiões corticais e límbicas, compatível com o desequilíbrio alegado para a patofisiologia da esquizofrenia. Um achado digno de nota é que diferindo de todos os antipsicóticos em clínica, os nossos resultados mostram que alstonina não possui afinidade por receptores dopaminérgicos D2. Ainda que preliminares, os nossos dados mostram que a administração aguda de alstonina aumenta a captação de dopamina, um mecanismo possível para diminuir a ativação de receptores dopaminérgicos pós sinápticos responsáveis por sintomas positivos. Ainda que haja lacunas no conhecimento do mecanismo de ação de alstonina, este estudo reforça a hipótese de um mecanismo de ação inovador potencialmente útil como protótipo para novos antipsicóticos.Although first described in 1893 by Emil Kraepelin, schizophrenia continues to be an extremely debilitating and difficult to treat mental illness. The introduction of typical antipsychotics in the 50s and atypical in the 90s has considerably changed the reality of schizophrenics, but the low efficacy (especially for the negative and cognitive symptoms) associated with the high incidence of adverse effects requires innovation in the pharmacodynamics of antipsychotics. Alstonine, an indole alkaloid, is the major component of a preparation used for treating mental patients identified in 1993 during and ethnopharmacology field study in Nigeria. In mice alstonine shows the profile of an atypical antipsychotic but, apparently, differs from known compounds suggesting possible differences in the mechanism of action. The aim of this thesis was to continue to clarify the mechanism of action of alstonine, especially with regard to its modulation of dopamine and serotonin system. Behavioral models, specific antagonists, quantitative autoradiography, and dopamine synaptosomal uptake assays were used to evaluate the effect of alstonine on the 5HT2A, 5HT2C, and D2 dopamine transporter. The results showed that the antipsychotic-like effects of alstonine depend on the 5HT2A and 5HT2C serotonin receptor subtypes; additionally, we showed that alstonine directly binds to 5HT2A receptors but indirectly modulates 5HT2C. The effects of alstonine on these receptors may represent a unique strategy to selectively modulate dopamine activity in limbic and cortical regions, consistent with the imbalance alleged for schizophrenia pathophysiology. Noteworthy is the finding that unlike all antipsychotics in clinical practice, our results show that alstonine has no affinity for dopamine D2 receptors. Though preliminary, our data indicate that acute administration of alstonine increases the uptake of dopamine, a possible mechanism for decreasing the activation of post synaptic dopamine receptors responsible for schizophrenia positive symptoms. In spite of the gaps in the knowledge of the alstonine antipsychotic mechanism of action, this study reinforces the hypothesis that it presents a novel mechanism of action potentially useful as a prototype for innovative antipsychotics

Efeito do derivado de ibogaína (DP004) na síndrome de abstinência à morfina induzida por naloxona em camudongos

08

Efeito do derivado de ibogaína (DP004) na síndrome de abstinência à morfina induzida por naloxona em camudongos

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Efeitos do alcalóide indólico alstonina no teste de interação social em camundongos

12

Investigação dos efeitos do alcalóide indólico ibogaína sobre a memória de longa duração em camundongos

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