Natural resistance to Meningococcal Disease related to CFH loci: Meta-analysis of genome-wide association studies

Meningococcal disease (MD) remains an important infectious cause of life threatening infection in both industrialized and resource poor countries. Genetic factors influence both occurrence and severity of presentation, but the genes responsible are largely unknown. We performed a genome-wide association study (GWAS) examining 5,440,063 SNPs in 422 Spanish MD patients and 910 controls. We then performed a meta-analysis of the Spanish GWAS with GWAS data from the United Kingdom (combined cohorts: 897 cases and 5,613 controls; 4,898,259 SNPs). The meta-analysis identified strong evidence of association ($P$-value≤5×10$^{−8}$) in 20 variants located at the $\textit{CFH}$ gene. SNP rs193053835 showed the most significant protective effect (Odds Ratio (OR)=0.62, 95% confidence interval (C.I.)=0.52–0.73; $P$-value=9.62×10$^{−9}$). Five other variants had been previously reported to be associated with susceptibility to MD, including the missense SNP rs1065489 (OR=0.64, 95% C.I.)=0.55–0.76, $\textit{P-value}$=3.25×10$^{−8}$). Theoretical predictions point to a functional effect of rs1065489, which may be directly responsible for protection against MD. Our study confirms the association of $\textit{CFH}$ with susceptibility to MD and strengthens the importance of this link in understanding pathogenesis of the disease.This study received support from the Instituto de Salud Carlos III (Proyecto de Investigación en Salud, Acción Estratégica en Salud: proyecto GePEM PI16/01478) (A.S.); Instituto Carlos III (Intensificación de la actividad investigadora) (A.V.); Consellería de Sanidade, Xunta de Galicia (RHI07/2-intensificación actividad investigadora, PS09749 and 10PXIB918184PR), Instituto de Salud Carlos III (Intensificación de la actividad investigadora 2007–2012, PI16/01569), Convenio de colaboración de investigación (Wyeth España-Fundación IDICHUS 2007–2011), Convenio de colaboración de investigación (Novartis España-Fundación IDICHUS 2010–2011), Fondo de Investigación Sanitaria (FIS; PI070069/PI1000540) del plan nacional de I+ D+ I and ‘fondos FEDER’ (F.M.T.). More information at: www. esigem.org. The UK cohort was established with support of the Meningitis Research Foundation (UK), who provide ongoing support, and the European Society for Paediatric Infectious Diseases supported the establishment of the international collaboration. This study makes use of data generated by the Wellcome Trust Case-Control Consortium 2. A full list of the investigators who contributed to the generation of the data is available from www. wtccc.org.uk. Funding for the project was provided by the Wellcome Trust under award 085475. The research leading to these results has received funding from the European Union’s Seventh Framework Programme under EC-GA No. 279185 (EUCLIDS)

Apendicitis aguda en la infancia. Factores asociados al retraso diagnóstico

Objetivo: Establecer si existen diferencias clínicas, analíticas y de estudios de imagen en los niños diagnosticados de apendicitis, en la segunda o sucesivas consultas, respecto a los diagnosticados en su primera consulta, en nuestro servicio de urgencias. Método: Estudio retrospectivo de las historias clínicas de los 252 niños con diagnóstico anatomopatológico de apendicitis, durante los años 1999 y 2000. Se clasificaron los pacientes en 2 grupos. Los diagnosticados en su primera consulta (A), versus los que lo fueron en la segunda o sucesivas (B). Resultados: De los 252 niños diagnosticados de apendicitis, 38 (15%) habían consultado previamente en el mismo episodio. Los diagnósticos al alta en esa primera consulta fueron: Dolor abdominal inespecífico (26), diarrea (9), vómitos (2), adenitis mesentérica (1). Se encontraron diferencias significativas en el tiempo de evolución de los síntomas en su primera consulta en urgencias, A (26,84 ± 32,11 horas) versus B (11,31 ± 7,28 horas); edad media, A (114,07 ± 35,63 meses) versus B (98,24 ± 40,5 meses); presencia de diarrea, A (15; 7%) versus B ( 8; 23,6%); presencia de dolor localizado en fosa ilíaca derecha, A (144; 67%) versus B (12; 31%) y exploración física sugestiva, A (138; 64%) versus B (5; 13%). También en el número de pruebas radiológicas realizadas hubo diferencias significativas. Se realizó Rx de abdomen a 200 niños del grupo A (93%) versus 14 del grupo B (37%); ecografía abdominal a 89 niños del grupo A (42%) versus 7 del B (21%). Dentro de las pruebas analíticas se encontró diferencia significativa en el valor de la proteína C reactiva, grupo A (5,01 ± 7,2 mg/dl), versus grupo B (2,2 ± 2,3 mg/dl). En el grupo A hubo 70 (33%) apendicitis perforadas versus 25 (66%) en el B. La media de días de hospitalización fue de 5,75 ± 3,9 para el grupo A versus 7,84 ± 5,5 para el B, siendo también una diferencia significativa. No se encontraron diferencias entre los dos grupos en la presencia de fiebre, vómitos ni leucocitosis. Conclusiones: El retraso en el diagnóstico en la apendicitis aguda se asocia a: un aumento del número de apendicitis perforadas, con el consiguiente incremento de la morbi-mortalidad y aumento de días de hospitalización. Los errores diagnósticos en la primera consulta en urgencias se deben sobre todo al menor tiempo de evolución de los síntomas. También influyen la presencia de síntomas inespecíficos como la diarrea y la menor edad de los pacientes. Las pruebas diagnósticas tienen un escaso valor en los casos poco evolucionados

Natural resistance to Meningococcal Disease related to CFH loci: Meta-analysis of genome-wide association studies

Meningococcal disease (MD) remains an important infectious cause of life threatening infection in both industrialized and resource poor countries. Genetic factors influence both occurrence and severity of presentation, but the genes responsible are largely unknown. We performed a genome-wide association study (GWAS) examining 5,440,063 SNPs in 422 Spanish MD patients and 910 controls. We then performed a meta-analysis of the Spanish GWAS with GWAS data from the United Kingdom (combined cohorts: 897 cases and 5,613 controls; 4,898,259 SNPs). The meta-analysis identified strong evidence of association (P-value ≤ 5 × 10-8) in 20 variants located at the CFH gene. SNP rs193053835 showed the most significant protective effect (Odds Ratio (OR) = 0.62, 95% confidence interval (C.I.) = 0.52-0.73; P-value = 9.62 × 10-9). Five other variants had been previously reported to be associated with susceptibility to MD, including the missense SNP rs1065489 (OR = 0.64, 95% C.I.) = 0.55-0.76, P-value = 3.25 × 10-8). Theoretical predictions point to a functional effect of rs1065489, which may be directly responsible for protection against MD. Our study confirms the association of CFH with susceptibility to MD and strengthens the importance of this link in understanding pathogenesis of the disease