Las Células iNKT Invariantes: Una Vía Promisoria para la Terapia de la Infección por el VIH

RESUMEN Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son un elemento crítico para la interacción entre las respuestas inmunes innata y adaptativa, y tienen una potente actividad inmunorreguladora debido a su capacidad para producir citocinas como el interferón gamma, la interleucina-4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos. El potencial de las células iNKT para modular la respuesta inmune adaptativa se ha documentado en los modelos de cáncer y autoinmunidad. Sin embargo, el papel que estas células desempeñan en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) apenas está comenzando a ser evaluado. Los oligodeoxinucleótidos CpG son moléculas sintéticas de DNA no metilado reconocidas por el receptor tipo Toll-9. Se ha observado que la administración de oligodeoxinucleótidos CpG potencia las respuestas efectoras de la inmunidad innata gracias a que estimula las células dendríticas plasmacitoides para producir interferón alfa. También se ha evidenciado que este tipo de células dendríticas puede estimular indirectamente las células iNKT para inducir la secreción de citocinas que modulan la respuesta inmune adaptativa. La hipótesis que se analiza en esta revisión es que el número y función de las células iNKT está disminuido en los pacientes infectados por el VIH, fenómeno que podría ser revertido por la activación de las células dendríticas plasmacitoides con los oligodeoxinucleótidos CpG y la subsiguiente producción de interferón alfa.  Palabras clave: VIH, Células iNKT, Oligodeoxinucleótidos CpG, Células Dendríticas Plasmacitoides, Interferón-alfa ABSTRACT Invariant natural killer T cells (iNKT) are a critical element in bridging innate and adaptive immune responses; they have a potent immunomodulatory activity because their ability to secrete cytokines such as interferon-gamma, interleukin-4 and granulocyte-monocyte colony stimulating factor. The potential for iNKT to modulate adaptive immune responses has been well documented in autoimmune and cancer models. However, the role of iNKT cells in human immunodeficiency virus (HIV) infection is just currently being evaluated. CpG oligodeoxynucleotides are synthetic unmethylated DNA molecules that are recognized by Toll-like receptor 9. CpG oligodeoxynucleotides administration has been shown to enhance innate immune effector responses through stimulation of plasmacytoid dendritic cells to secrete interferon-alpha. Also, it have been demonstrated that these dendritic cells activate iNKT cells indirectly, inducing the secretion of cytokines that modulate adaptive immune responses. This review will examine the hypothesis that the number and function of iNKT cells are decreased in patients with HIV infection, and that these facts can be reversed by CpG oligodeoxynucleotides-mediated activation of plasmacytoid dendritic cells and subsequent production of interferon-alpha.  Key words: HIV, iNKT Cells, CpG Oligodeoxynucleotides, Plasmacytoid Dendritic Cells, Interferon-alph

Las Células iNKT Invariantes: Una Vía Promisoria para la Terapia de la Infección por el VIH

RESUMEN Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son un elemento crítico para la interacción entre las respuestas inmunes innata y adaptativa, y tienen una potente actividad inmunorreguladora debido a su capacidad para producir citocinas como el interferón gamma, la interleucina-4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos. El potencial de las células iNKT para modular la respuesta inmune adaptativa se ha documentado en los modelos de cáncer y autoinmunidad. Sin embargo, el papel que estas células desempeñan en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) apenas está comenzando a ser evaluado. Los oligodeoxinucleótidos CpG son moléculas sintéticas de DNA no metilado reconocidas por el receptor tipo Toll-9. Se ha observado que la administración de oligodeoxinucleótidos CpG potencia las respuestas efectoras de la inmunidad innata gracias a que estimula las células dendríticas plasmacitoides para producir interferón alfa. También se ha evidenciado que este tipo de células dendríticas puede estimular indirectamente las células iNKT para inducir la secreción de citocinas que modulan la respuesta inmune adaptativa. La hipótesis que se analiza en esta revisión es que el número y función de las células iNKT está disminuido en los pacientes infectados por el VIH, fenómeno que podría ser revertido por la activación de las células dendríticas plasmacitoides con los oligodeoxinucleótidos CpG y la subsiguiente producción de interferón alfa.  Palabras clave: VIH, Células iNKT, Oligodeoxinucleótidos CpG, Células Dendríticas Plasmacitoides, Interferón-alfa ABSTRACT Invariant natural killer T cells (iNKT) are a critical element in bridging innate and adaptive immune responses; they have a potent immunomodulatory activity because their ability to secrete cytokines such as interferon-gamma, interleukin-4 and granulocyte-monocyte colony stimulating factor. The potential for iNKT to modulate adaptive immune responses has been well documented in autoimmune and cancer models. However, the role of iNKT cells in human immunodeficiency virus (HIV) infection is just currently being evaluated. CpG oligodeoxynucleotides are synthetic unmethylated DNA molecules that are recognized by Toll-like receptor 9. CpG oligodeoxynucleotides administration has been shown to enhance innate immune effector responses through stimulation of plasmacytoid dendritic cells to secrete interferon-alpha. Also, it have been demonstrated that these dendritic cells activate iNKT cells indirectly, inducing the secretion of cytokines that modulate adaptive immune responses. This review will examine the hypothesis that the number and function of iNKT cells are decreased in patients with HIV infection, and that these facts can be reversed by CpG oligodeoxynucleotides-mediated activation of plasmacytoid dendritic cells and subsequent production of interferon-alpha.  Key words: HIV, iNKT Cells, CpG Oligodeoxynucleotides, Plasmacytoid Dendritic Cells, Interferon-alph

In vivo effect of statins on the expression of the HIV co-receptors CCR5 and CXCR4

ABSTARCT: During the HIV-1 replication cycle, several molecules including chemokine receptors and cholesterol are crucial, and are therefore potential targets for therapeutic intervention. Indeed statins, compounds that inhibit cellular synthesis of cholesterol and have anti-inflammatory and immunomodulatory properties were shown to inhibit HIV-1 infection by R5 tropic strains but not by X4 strains in vitro, mainly by altering the chemokine receptor/ligands axes. Therefore, the objective of this study was to characterize in vivo, the capacity of statins to modulate in HIV seronegative and chronically HIV-1-infected adults the expression of CCR5 and CXCR4, of their ligands and the tropism of circulating HIV-1 strain

Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reservoirs: mechanisms of latency and therapeutic strategies

RESUMEN: El VIH-1 puede establecer una infección latente en varios tipos de células que constituyen sus reservorios y permiten su mantenimiento en el hospedero indefinidamente. Los principales reservorios del VIH-1 son los linfocitos T CD4 en reposo, aunque también pueden serlo los monocitos/macrófagos, las células dendríticas y otras células. Varios mecanismos contribuyen al establecimiento y mantenimiento de la latencia en estas células, entre ellos la interferencia transcripcional, la baja disponibilidad de factores de transcripción, la condensación de la cromatina y algunos microARN que bloquean la traducción viral. El conocimiento de estos mecanismos es crucial para el desarrollo de nuevas terapias que puedan eliminar el virus del cuerpo y llegar a una posible cura de esta infección. Palabras clave: Latencia, Reservorio.ABSTRACT: Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) can establish a latent infection in different kinds of cells, which constitute the reservoirs for the virus and allow its maintenance in the body indefinitely. The main reservoirs of HIV-1 are resting CD4+ T cells, although other cells, among them monocytes/macrophages, and dendritic cells may also act as such. Different mechanisms contribute to the establishment and maintenance of latency in those cells, among them: transcriptional interference, low availability of transcription factors, chromatin condensation, and some microRNA that block viral translation. Knowledge of these mechanisms is crucial for the development of new drugs that may eliminate the virus from the body and lead to a cure. Key words: Latency; Reservoir

Transducción de señales generadas a partir del receptor antigénico de los linfocitos T Transduction of signal generated from the antigenic receptor of T lymphocytes

A diferencia de lo observado para los linfocitos B, que reconocen antígenos libres en forma nativa, los linfocitos T han evolucionado para reconocer pequeños péptidos antigénicos presentados por moléculas de histocompatibilidad en la superficie de células presentadoras especializadas o de células diana. Para ello los linfocitos T maduros cuentan con un grupo de proteínas de membrana que en conjunto se denominan complejo TCR. Este grupo de cadenas polipeptídicas se expresan en la membrana de los linfocitos T y cumplen una función doble: reconocer los fragmentos antigénicos presentados por las moléculas de histocompatibilidad y transmitir las señales de ese reconocimiento al interior del linfocito. Las consecuencias de esta señalización pueden variar desde la activación funcional hasta la anergia o la apoptosis. Gracias a una intensa investigación en esta área, en los últimos años se han revelado muchas de las proteínas involucradas en la transducción de señales en los linfocitos T y sus mecanismos de acción. En esta revisión se examinan los modelos que explican la dinámica de la ligación del TCR, las principales vías de transducción de señales, los agentes farmacológicos que han permitido su estudio y dos modelos de enfermedades humanas que presentan entre sus mecanismos fisiopatológicos alteraciones en las vías de señalización a través del TCR. T lymphocytes, in contrast to B lymphocytes which bind free antigens in a native form, recognize little antigenic peptides displayed on histocompatibility molecules in the surface of specialized or target cells. For this, mature T lymphocytes have a group of membrane proteins that together are named TCR complex. This group of polypeptide chains expresses in the membrane and has a double function: to recognize the antigenic fragments bound to histocompatibility molecules and to transmit signals arisen from the recognition to the inner of the lymphocyte. The consequences of these signals can vary from functional activation to anergia or apoptosis. Thanks to intensive research in this area in the last years, many new proteins involved in signal transduction to T lymphocytes and their mechanisms, have been revealed. In this review, we examine the models that explain the dynamic of TCR ligation, the main signal transduction pathways, the pharmacological agents that allow its study and human diseases that show, in their physiopathologic mechanisms, alterations in signaling pathways via TCR

Chemokines: proinflammatory and cell traffic regulator cytokines Las quimioquinas: citoquinas proinflamatorias y reguladoras del tráfico celular

Chemokines are a large group of proinflammatory cytokines; currently, there are about 40 different chemokines produced by different cellular sources and with pleiotropic actions. Interest in chemokines’ research is growing due to their selectivity to activate and to direct the traffic of different leukocyte populations, in contrast with other chemotactic factors that attract neutrophils and monocytes similarly. Furthermore, it has been observed that chemokines are involved in hematopoiesis, angiogenesis, tissue remodeling, tumor growth and apoptosis. As chemokines direct the migration and function of leukocytes, it has been proposed that they have an important role in the pathophysiology of some diseases such as immune-complex glomerulonephritis, ischemia–reperfussion, HIV infection and other immune reactions. Las quimioquinas constituyen un grupo numeroso de citoquinas proinflamatorias; hasta el momento se han caracterizado alrededor de 40 quimioquinas diferentes que provienen de variadas fuentes celulares y tienen acciones muy pleiotrópicas. Su estudio ha despertado gran interés debido a la selectividad que tienen para activar y dirigir el tráfico de diferentes subpoblaciones de leucocitos, a diferencia de otros factores quimiotácticos que atraen por igual a los neutrófilos y monocitos. Adicionalmente, se ha observado que las quimioquinas están involucradas en la hematopoyesis, angiogénesis, morfogénesis tisular, crecimiento tumoral y apoptosis. Debido a que las quimioquinas orquestan la migración y función de los leucocitos, se ha propuesto que cumplen un papel muy importante en la fisiopatología de algunas enfermedades como la glomerulonefritis inducida por inmunocomplejos, la isquemia reperfusión, la ateroesclerosis, la infección por el VIH y algunas reacciones autoinmunes

Anafilaxia

<p class="MsoNormal"><span style="font-size: 10pt; font-family: Arial">Las reacciones alérgicas fatales </span><span style="font-size: 10pt; font-family: Arial">se describen desde hace más de 4.500 años (1), pero sólo desde el siglo pasado se empezó a comprender su fisiopatología. En 1902, Portier y Richet describieron una reacción sistémica fatal en algunos de sus animales de experimentación al inyectar repetitivamente una proteína de anémona marina, previamente tolerada (2); este fenómeno se denominó anafilaxia, para distinguirlo de la profilaxis (inyección de productos biológicos para la prevención de enfermedades).</span></p> <p class="MsoNormal"><span style="font-size: 10pt; font-family: Arial">Hoy se define la anafilaxia como una reacción sistémica de hipersensibilidad inmediata, mediada por inmunoglobulina E (IgE), con liberación de mediadores proinflamatorios por los mastocitos y basófilos. La anafilaxia posee dos fases, la primera de sensibilización y la segunda efectora, como respuesta al reingreso del alergeno. El término reacción anafilactoide se refiere a un evento clínico similar, no mediado por IgE (3).</span></p> <p class="MsoNormal"><span style="font-size: 10pt; font-family: Arial">Los informes clínicos iniciales sobre anafilaxia (4) mostraron una proporción elevada de casos tras la administración de suero equino utilizado en las antitoxinas para difteria y tétanos (3). Desde hace más de 4.000 años los venenos de Himenópteros son desencadenantes frecuentes de anafilaxia y aún hoy siguen siendo un problema clínico de importancia; se estima que en los Estados Unidos se generan 40 muertes al año por esta causa.</span></p&gt

Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reservoirs: mechanisms of latency and therapeutic strategies = Reservorios del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1): mecanismos de latencia y estrategias terapéuticas

The human immunodeficiency virus type 1 can establish a latent infection in different kind of cells, which constitute the cellular reservoirs for the virus and allow its maintenance in the body indefinitely, even in patients with antiretroviral treatment. The main reservoirs of the HIV-1 are resting CD4+ T cells, although cells like monocytes/macrophages, dendritic cells, and other cells like hematopoietic stem cells and mast cells may be reservoirs of the virus. There are different mechanisms that contribute to the establishment and maintenance of latency in those cells, and include transcriptional interference, low availability of transcription factors, chromatin condensation, some microRNA that block viral translation, and so on. The knowledge of these mechanisms is crucial for the development of new drugs that may eliminate the virus from the body and lead to a cure

Células NK: generalidades y papel durante la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) NK cells: characteristics and role during the infection by type-1 human immunodeficiency virus (HIV-1)

Las células NK exhiben actividad espontánea contra células tumorales o células infectadas, particularmente por virus. Ellas se caracterizan por la expresión de las moléculas CD16 y CD56, y se subdividen en dos poblaciones, CD16Low/CD56Hi y CD16Hi/CD56Low, que difieren en las citoquinas que producen y en la capacidad citotóxica. La activación de las células NK está regulada por la expresión de receptores inhibidores y activadores que interactúan con diferentes ligandos de las células blanco. La actividad efectora de estas células incluye la lisis de las células blanco por diferentes mecanismos y la producción de citoquinas; las células NK participan por medio de estos factores solubles en diversos procesos fisiológicos, como la hematopoyesis y la regulación de otras células del sistema inmune. Durante la infección por el VIH-1, las células NK ayudan al control de la replicación viral tanto por mecanismos citotóxicos como por la producción de citoquinas, particularmente -quimoquinas. Sin embargo, el VIH- 1 ha desarrollado mecanismos para evadir la respuesta antiviral mediada por las células NK. Adicionalmente, esta infección induce anormalidades cuantitativas y funcionales en estas células que pueden presentarse muy temprano en la evolución de la enfermedad y que hacen parte de la inmunosupresión severa característica del SIDA. NK cells exhibit spontaneous activity against tumor and infected cells, particularly with virus. They are characterized by the expression of the CD16 and CD56 molecules. Two NK cell subpopulations have been described: CD16Low/CD56Hi and CD16Hi/ CD56Low that differ in the cytokines produced and their cytotoxic ability. NK cell activation is regulated by the expression of inhibition and activation receptors, which interact with different ligands on the target cells. The effector activity of these cells includes lysis of target cells by different mechanisms and the production of cytokines; through these soluble factors NK cells participate in diverse physiological processes such as hematopoyesis and regulation of different immune cells. During HIV-1 infection, NK cells participate in the control of viral replication by both, cytotoxic mechanisms and production of cytokines, particularly -chemokines. However, the HIV-1 has developed mechanisms to evade the antiviral response exerted by NK cells. In addition, HIV-1 infection induces quantitative and functional abnormalities in NK cells that could be developed very early during the evolution of this viral infection contributing to the severe immunosuppression characteristic of AIDS

Immunomodulatory activity of statins and their potential effect on the FOXP3+ regulatory T cells

ABSTRACT: Statins are a group of drugs that inhibit the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase, which limits cholesterol synthesis and production of isoprenoid compounds, phenomena responsible for the reduction of atherosclerotic disease in individuals with hypercholesterolemia. Due to the wide prescription and use of these drugs, some additional beneficial effects have been observed in various clinical settings, mainly related to the decreased production of isoprenoid compounds. Some of these effects have been associated with the modulation of the immune system, but their effect on regulatory T cells (Treg) has not been well studied, despite the fact these cells are crucial to regulate the intensity of the immune response and to preserve immune homeostasis. This review focuses on the common pathways through which statins and Treg cells interact to regulate the immune response. Although the results from early investigations show that statins increase the frequency and suppressive capacity of Treg cells, further research is required to determine whether that relationship produces beneficial or harmful consequences for the immune regulation in different clinical settings.RESUMEN: Las estatinas constituyen un grupo de fármacos inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3- metilglutaril-coenzima A reductasa, que limitan la síntesis de colesterol y la producción de compuestos isoprenoides, fenómenos responsables de la reducción de la enfermedad aterosclerótica en individuos con hipercolesterolemia. Debido a la amplia prescripción y uso de estos fármacos, se han observado efectos benéficos adicionales, relacionados principalmente con la disminución de la síntesis de compuestos isoprenoides. Parte de estos efectos se asocia con la modulación del sistema inmune; sin embargo, su acción sobre las células T reguladoras (Treg) ha sido poco estudiada, a pesar de que estas células son fundamentales para regular la intensidad de la respuesta inmune y mantener la homeostasis inmunológica. En esta revisión abordamos las vías comunes por las cuales las estatinas y las células Treg pueden interactuar para regular la respuesta inmune. Aunque los resultados de las primeras investigaciones muestran que las estatinas aumentan la frecuencia y, posiblemente, la capacidad supresora de las células Treg, se requieren más estudios que permitan dilucidar si esta relación tiene consecuencias benéficas o perjudiciales para la regulación inmune, en diferentes contextos clínicos