Compromising the Unfolded Protein Response Induces Autophagy-Mediated Cell Death in Multiple Myeloma Cells

OBJECTIVE: To determine whether the Unfolded Protein Response (UPR) sensors (PERK, ATF6 and IRE-1) can be targeted to promote death of Multiple Myeloma (MM) cells. METHODS: We have knocked-down separately each UPR stress sensor in human MM cell lines using RNA interference and followed MM cell death by monitoring the membrane, mitochondrial and nuclear alterations. Involvement of caspases in MM cell death consecutive to UPR sensor knock-down was analyzed by western blotting, measurement of their enzymatic activity using fluorigenic substrates and susceptibility to a pan-caspase inhibitor. Activation of the autophagic process was measured directly by detection of autophagosomes (electronic microscopy), monodansylcadaverine staining, production of the cleaved form of the microtubule-associated protein 1A/1B light chain 3 (LC3) and indirectly by analyzing the impact of pharmacological inhibitors of autophagy such as 3MA and bafilomycin A1. RESULTS: We show that extinction of a single UPR stress sensor (PERK) induces a non-apoptotic form of cell death in MM cells that requires autophagy for its execution. We also show that this cytotoxic autophagic process represses the apoptosis program by reducing the cytosolic release of the apoptogenic factors Smac/DIABLO and cytochrome c. INTERPRETATION: Altogether our findings suggest that autophagy can contribute to execution of death in mammalian cells that are exposed to mild ER stress. They also suggest that the autophagic process can regulate the intrinsic apoptotic pathway by inhibiting production of death effectors by the mitochondria, thus preventing formation of a functional apoptosome. Altogether these findings give credit to the idea that UPR sensors can be envisaged as therapeutic targets for the treatment of MM

Efficient synthesis of 3-hydroxymethylated cis- and trans- cyclobutane b-amino acids using an intramolecular photocycloaddition strategy

Uracil bearing a tethered allyl alcohol appendage at N1 undergoes a [2+2] photocycloaddition reaction to provide a single tricyclic adduct in high yield. This compound is transformed in one step into a cis-cyclobutane β-amino acid bearing a 3-hydroxymethyl group. Through appropriate functionalization and epimerization, the trans isomer is obtained therefrom in only three further steps

Ethynylbenziodoxolones (EBX) as Reagents for the Ethynylation of Stabilized Enolates

Herein, we report a detailed study on the electrophilic alkynylation of cyclic keto esters and amides with ethynylbenziodoxolone (EBX) reagents. The structure and stability of this class of reagents is first described more in details. Differential scanning calorimetry (DSC) experiments showed a strong exothermic decomposition with EBX reagents, leading to guidelines for the safe use of these compounds. The extension of the method to aromatic alkynes and a broad range of benziodoxol(on)e reagents is then reported. Based on our preliminary results using Cinchona-based phase-transfer catalysts, the enantioselective alkynylation of cyclic keto esters could be achieved. Binaphthyl-derived ammonium catalysts developed by Maruoka and co-workers gave the highest asymmetric induction with up to 79% ee for an indanone-derived keto ester. Throughout this work, asymmetric induction was observed only in the case of benziodoxolone reagents, demonstrating their superiority over conventional alkynyliodonium salts. The deeper understanding gained about the factors leading to higher asymmetric induction will be very useful in the future to develop a truly general and highly enantioselective alkynylation method

Combined Influences of Gm and HLA Phenotypes upon Multiple Sclerosis Susceptibility and Severity

In some Caucasian populations, multiple sclerosis (MS) susceptibility has been independently related to given alleles of HLA or Gm systems that respectively code for major histocompatibility complex class I and II antigens or immunoglobulin G heavy chains. Whether given combinations of alleles at both series of loci simultaneously influence MS susceptibility and/or severity was investigated by comparing 147 French MS patients and 226 geographically-matched healthy controls. The G2m(-23)/HLA-B35 phenotype and Glm(-1)/HLA-B7(-)/HLA-DR2 phenotype were respectively associated with significant protection against (relative risk = 0.05) and susceptibility to (relative risk = 4.3) MS. When considering MS severity, the presence of HLA-B7 antigen correlated with a more severe disease in Gm1/Gm3 heterozygous patients, but not in Gm3/Gm3 homozygous patients. Conversely, an HLA-B12-associated milder disease was restricted to Gm3/Gm3 homozygotes. These results demonstrate the combined influence on MS of genetic loci that are unlinked but immune response-associated. Combined Gm and HLA typing is very likely able to serve as a prognostic indicator in this disease

Operating a full tungsten actively cooled tokamak: overview of WEST first phase of operation

WEST is an MA class superconducting, actively cooled, full tungsten (W) tokamak, designed to operate in long pulses up to 1000 s. In support of ITER operation and DEMO conceptual activities, key missions of WEST are: (i) qualification of high heat flux plasma-facing components in integrating both technological and physics aspects in relevant heat and particle exhaust conditions, particularly for the tungsten monoblocks foreseen in ITER divertor; (ii) integrated steady-state operation at high confinement, with a focus on power exhaust issues. During the phase 1 of operation (2017–2020), a set of actively cooled ITER-grade plasma facing unit prototypes was integrated into the inertially cooled W coated startup lower divertor. Up to 8.8 MW of RF power has been coupled to the plasma and divertor heat flux of up to 6 MW m−2 were reached. Long pulse operation was started, using the upper actively cooled divertor, with a discharge of about 1 min achieved. This paper gives an overview of the results achieved in phase 1. Perspectives for phase 2, operating with the full capability of the device with the complete ITER-grade actively cooled lower divertor, are also described

Polymérisations d'ylures d'arsonium allyliques substitués en béta catalysées par des dérivés borés

Ce travail de thèse a été dédié à la généralisation et à l'optimisation d'une nouvelle réaction de polymérisation, celle des ylures d'arsonium allyliques en présence d'une quantité catalytique de dérivés bores. Il a permis d'accéder à des polymères originaux. Dans cette optique, des sels d'arsonium allyliques substitués en béta ont été préparés selon des stratégies de synthèse dépendant de la nature du groupement fonctionnel incorporé dans le sel. Ces sels d'arsonium ont permis de générer in situ les ylures d'arsonium correspondants dont la réaction avec des dérivés bores a conduit à la formation de polymères. Notre nouvelle méthode de polymérisation permet d'obtenir soit des polyènes non conjugués, fonctionnalisés et ramifiés tous les trois atomes de carbone, soit des copolymères statistiques selon la nature du groupement R porté en béta. Ces polymères sont inaccessibles par les méthodes " classiques " de polymérisation. Les masses molaires des polymères synthétisés sont relativement proches des valeurs théoriques calculées à partir des quantités initiales de réactifs. Cela traduit le caractère contrôlé de cette méthode de polymérisation. Cette polymérisation nous a également permis de synthétiser plusieurs copolymères à blocs. Tous ces polymères ont été analysés par RMN, par chromatographie d'exclusion stérique et, pour certains d'entre eux, par spectrométrie de masse (MALDI-TOF). L'évaluation de leurs propriétés physico-chimiques nécessitera des études complémentaires.My Ph.D. work consisted in the generalization and optimization of a new polymerization reaction involving allylic arsonium ylide and catalytic amounts of various boron compounds. Thus, various beta-substituted allylic arsonium salts were produced according to synthetic strategies that depended on the nature of the functional group beared by the salt. These salts were converted in situ to the corresponding arsonium ylides which were the treated with boron compounds to yield polymers. Our new method of polymerization afforded either non conjugated polyenes that are functionalized every three atoms of carbo or statistic copolymers, depending on the nature of the groupement R beared on the beta position of the ylide. These new polymers cannot be synthesized by usual methods of polymerization. Initial molar ratios of reactants were found to give molar mass control of the synthesized polymers. This controlled polymerization allowed us to produce several bloc copolymers. All the polymers were characterized by NMR techniques, by size exclusion chromatography and, for some of them, by mass spectrometry (MALDI-TOF). Investigation of their physico-chemical properties will need additional experiments.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Contribution à l'étude du fonctionnement psychique des femmes sans domicile fixe

PARIS5-BU Saints-Pères (751062109) / SudocBOULOGNE-BU Psych. Henri Pieron (920125201) / SudocSudocFranceF

Evaluation du parcours de soins global après traitement d’un cancer en région AuRA : étude observationnelle transversale multicentrique

National audienceAt the end of the cancer care pathway, the Personalized After-Cancer Program takes over to formalize the entry into a new period of care, that of post-cancer (1). In 2021, ARS ARA launched a regional call for projects to set up a comprehensive post-cancer care pathway, which is beginning to be rolled out in line with the ten-year cancer strategy (Decree no. 2020-1665 of December 22, 2020 on the comprehensive post-cancer care pathway). Organizational, access and continuity of care issues have been raised by the Cancer Coordination Centers (3). So, in order to identify the difficulties, benefits and actions promoting access to this care, we propose to carry out a questionnaire survey of the three parties involved in this pathway: the patient, the prescriber and the supporting structure. The main objective of this study is to evaluate the implementation of the comprehensive post-cancer care pathway at 2 years, by identifying the obstacles, levers and benefits for patients, prescribers and supporting structures. The secondary objectives are to identify similarities and differences between the 8 regions, and to identify potential areas of efficiency in certain regions.INTRODUCTIONA l’issue du parcours de soins cancer, le Programme Personnalisé Après Cancer prend le relais pour acter l’entrée dans une nouvelle période de la prise en charge, celle de l’après-cancer (1). L’ARS ARA a lancé en 2021 un appel à projet régional pour la mise en place d’un parcours global après le traitement du cancer qui commence à se déployer en cohérence avec la stratégie décennale de lutte contre les cancers (Décret no 2020-1665 du 22 décembre 2020 relatif au parcours de soins global après le traitement d’un cancer). Il s’avère que des difficultés organisationnelles, d’accès et de continuité des soins ont été soulevées par les Centre de Coordination en Cancérologie (3). Ainsi, afin d’identifier les difficultés, les bénéfices et les actions favorisant l’accès à cette prise en charge, nous proposons de mener une enquête par questionnaires auprès des trois parties prenantes de ce parcours à savoir le patient, le prescripteur et la structure porteuse. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer à 2 ans la mise en place du parcours de soins global après cancer en identifiant les freins, les leviers et les bénéfices pour les patients, les prescripteurs et les structures porteuses. Les objectifs secondaires sont le repérage des similitudes et différences des 8 territoires ainsi que les éléments potentiels de fonctionnements efficients de certains territoiresMETHODOLOGIECe projet se déroule du 1er Janvier au 31 Décembre 2024. La méthodologie est une étude observationnelle transversale descriptive multicentrique (9 centres) par questionnaires auprès de 3 cohortes (patients, structures porteuses et prescripteurs). Ceux-ci ont été réalisés par l’ensemble des parties prenantes du projet : 3C AuRA (9/15) et ARS ARA qui finance ce projet inter 3C. Nous avons inclus 4 structures porteuses et 3 patients pour la relecture afin de nous assurer la bonne compréhension des questionnaires et estimer le temps de passation. Les questionnaires ont été mis en ligne sur la plateforme Limesurvey® (RGPD) entre Juin 2024 et Septembre 2024. Nous avons obtenu l’avis favorable du Comité d’Ethique Local des HCL.RESULTATSNous attendons 135 réponses pour la cohorte des prescripteurs, 90 pour la cohorte des patients et 20 pour la cohorte des structures porteuses. Les résultats seront communiqués dès le premier semestre 2025.CONCLUSION/DISCUSSIONCe projet s’inscrit dans une démarche régionale d’optimisation du parcours de soins après cancer, pour réduire les disparités à plusieurs niveaux : -Couverture territoriale des structures porteuses-Organisation du maillage territorial avec les professionnels en soins oncologiques de support identifiés pour ce parcours (psychologue, diététicien et bilan d’Activité Physique Adaptée)-Inclusion des patients -Prescription En conclusion, ce projet permet de structurer de manière efficiente ce parcours au niveau de la région Auvergne Rhône Alpes, avec une dynamique territoriale.RETOMBEES ATTENDUESPréconisation d'actions d'amélioration organisationnelles de ce parcours : conditions d'accès au dispositif, orientations, conditions de prescription, communication auprès des patients et des prescripteurs