Etude des apolipoprotéines et d'autres marqueurs du liquide céphalorachidien dans la maladie d'Alzheimer

Non disponible / Not availableLa maladie d'Alzheimer (MA) est un problème de santé majeur dans une société qui vieillit de plus en plus. Malgré les progrès importants dans ce domaine, il subsiste beaucoup d'inconnus au niveau physiopathologique. L'incertitude du diagnostic et le manque de marqueurs périphériques précoces posent des problèmes à la recherche thérapeutique qui connaît actuellement un grand essor. La combinaison de dosages biochimiques dans le liquide céphalorachidien (LCR), d'approches épidémiologiques et d'études immunohistochimiques du cerveau, est notre stratégie pour suivre in vivo les modifications biochimiques liées à la génétique qui provoquent ou accompagnent l'apparition de la MA. La recherche des marqueurs biologiques de cette maladie est, en effet, un objectif en soi. Nous avons évalué dans le LCR les variations quantitatives et qualitatives de l'apoE, le facteur de risque génétique le plus important de la MA. En parallèle, d'autres protéines telles que les apoAI, AIV et D, la transthyrétine (TTR), et l'actine ont été analysées dans la mesure où elles pourraient participer, avec l'apoE, au mécanisme physiopathologique de la MA. Ces études nous ont permis de mieux comprendre l'implication multifonctionnelle de l'apoE et d'évaluer les critères cliniques etméthodologiques de ses variations quantitatives dans le LCR. Nous avons également mis en évidence une augmentation de 300% de l'apoD dans le LCR avec les pathologies neurogénénératives et inflammatoires. La spécificité et la sensibilité de ce nouveau marqueur sont de 95% et 91%, respectivement. Nous avons montré la présence de l'apoAI dans les plaques séniles et trouvé une diminution de la concentration sérique de l'apoAI dans la MA liée à la sévérité de cette maladie. Nous avons également défini l'intérêt clinique de cette protéine périphérique comme marqueur potentiel·de diagnostic de la MA. Deux nouveaux marqueurs, la TTR et l'actine sont impliqués dans la protection contre l'amyloïdogénèse et dans la biochimie du cytoquelette neuronal, respectivement. Atravers l'étude de ces deux protéines, nous avons proposé de nouvelles hypothèsesétiologiques de la MA. Au niveau génétique, l'étude du polymorphisme de l'apoAIV (codon 360) a révélé un nouveau gène pouvant être impliqué dans la longévité et non dans la MA. En résumé, nous avons évalué des marqueurs génétiques et biochimiques de la maladie d'Alzheimer en utilisant les liquides biologiques périphériques : LCR, sérum et cellules sangumes

Nutrigenetics and Nutrigenomics of Atherosclerosis

International audienc

PCSK9 in Liver Cancers at the Crossroads between Lipid Metabolism and Immunity

International audienceMetabolic rewiring and defective immune responses are considered to be the main driving forces sustaining cell growth and oncogenesis in many cancers. The atypical enzyme, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), is produced by the liver in large amounts and plays a major role in lipid metabolism via the control of the low density lipoprotein receptor (LDLR) and other cell surface receptors. In this context, many clinical studies have clearly demonstrated the high efficacy of PCSK9 inhibitors in treating hyperlipidemia and cardiovascular diseases. Recent data implicated PCSK9 in the degradation of major histocompatibility complex I (MHC-I) receptors and the immune system as well as in other physiological activities. This review highlights the complex crosstalk between PCSK9, lipid metabolism and immunosuppression and underlines the latest advances in understanding the involvement of this convertase in other critical functions. We present a comprehensive assessment of the different strategies targeting PCSK9 and show how these approaches could be extended to future therapeutic options to treat cancers with a main focus on the liver

Hepatocellular Carcinoma and Statins

International audienceHMG-CoA reductase inhibitors (known as statins) are commonly prescribed worldwide for the management of coronary heart disease and the underlying dyslipidemia. This class of drugs has been shown to infer a significant decrease in the risk of cardiovascular morbidity and mortality. Only recently though have the beneficial effects of statins in other diseases such as non-alcoholic steatohepatitis been highlighted. Importantly, also, multiple studies have revealed that statin use was associated with lower cancer-associated mortality across multiple types of cancers. This work aims to review those studies with a particular focus on liver cancer. We also provide a review of the proposed mechanisms of action describing how statins can induce chemo-preventive and antitumor effects

Immuno-Metabolic Modulation of Liver Oncogenesis by the Tryptophan Metabolism

International audienceMetabolic rewiring in tumor cells is a major hallmark of oncogenesis. Some of the oncometabolites drive suppressive and tolerogenic signals from the immune system, which becomes complicit to the advent and the survival of neoplasia. Tryptophan (TRP) catabolism through the kynurenine (KYN) pathway was reported to play immunosuppressive actions across many types of cancer. Extensive debate of whether the culprit of immunosuppression was the depletion of TRP or rather KYN accumulation in the tumor microenvironment has been ongoing for years. Results from clinical trials assessing the benefit of inhibiting key limiting enzymes of this pathway such as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) or tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO2) failed to meet the expectations. Bearing in mind the complexity of the tumoral terrain and the existence of different cancers with IDO1/TDO2 expressing and non-expressing tumoral cells, here we present a comprehensive analysis of the TRP global metabolic hub and the driving potential of the process of oncogenesis with the main focus on liver cancers

Targeting lipid metabolism in liver cancer

International audienceCancer cells are highly dependent on different metabolic pathways for sustaining their survival, growth, and proliferation. Lipid metabolism not only provides the energetic needs of the cells but also provides the raw material for cellular growth and the signaling molecules for many oncogenic pathways. Mainly processed in the liver, lipids play an essential role in the physiology of this organ and in the pathological progression of many diseases such as metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma (HCC). The progression of HCC is associated with inflammation and complex metabolic reprogramming, and its prognosis remains poor because of the lack of effective therapies despite many years of dedicated research. Defects in hepatic lipid metabolism induce abnormal gene expression and rewire many cellular pathways involved in oncogenesis and metastasis, implying that interfering with lipid metabolism within the tumor and the surrounding microenvironment may be a novel therapeutic approach for treating liver cancer patients. Therefore, this review focuses on the latest advances in drugs targeting lipid metabolism and leading to promising outcomes in preclinical studies and some ongoing clinical trials

Atherosclerosis: evidence for impairment of resolution of vascular inflammation governed by specific lipid mediators

Atherosclerosis is now recognized as an inflammatory disease involving the vascular wall. Recent results indicate that acute inflammation does not simply passively resolve as previously assumed but is actively terminated by a homeostatic process that is governed by specific lipid-derived mediators initiated by lipoxygenases. Experiments with animals and humans support a proinflammatory role for the 5-lipoxygenase system. In contrast, results from animal experiments show a range of responses with the 12/15-lipoxygenase pathways in atherosclerosis. To date, the only two clinical epidemiology human studies both support an antiatherogenic role for 12/15-lipoxygenase downstream actions. We tested the hypothesis that atherosclerosis results from a failure in the resolution of local inflammation by analyzing apolipoprotein E-deficient mice with 1) global leukocyte 12/15-lipoxygenase deficiency, 2) normal enzyme expression, or 3) macrophage-specific 12/15-lipoxygenase overexpression. Results from these indicate that 12/15-lipoxygenase expression protects mice against atherosclerosis via its role in the local biosynthesis of lipid mediators, including lipoxin A4, resolvin D1, and protectin D1. These mediators exert potent agonist actions on macrophages and vascular endothelial cells that can control the magnitude of the local inflammatory response. Taken together, these findings suggest that a failure of local endogenous resolution mechanisms may underlie the unremitting inflammation that fuels atherosclerosis.—Merched, A. J., Ko, K., Gotlinger, K. H., Serhan, C. N. Chan, L. Atherosclerosis: evidence for impairment of resolution of vascular inflammation governed by specific lipid mediators

3e colloque de recherche fondamentale en oncologie pédiatrique

International audienceContexte scientifique: Malgré des avancées majeures en oncologie depuis vingt ans, 20 % des enfants et adolescents atteints d'un cancer en France décèdent de leur maladie et parmi ceux qui survivent, beaucoup gardent pendant toute leur vie des séquelles plus ou moins invalidantes consécutives à leur traitement. C'est pourquoi en 2017, les chercheurs, cliniciens, biologistes et étudiants français travaillant dans le domaine de la recherche fondamentale et translationnelle en oncologie pédiatrique se sont organisés en réseau sous le nom de REACT4KIDS (https:// react4kids.apps-dev.io/). Ce réseau a pour objectif principal de mieux coordonner les efforts des équipes de recherche françaises (une trentaine) travaillant sur les cancers de l'enfant afin de faire émerger de nouvelles pistes thérapeutiques. Chaque année, REACT4KIDS organise un colloque afin que ces équipes puissent se rencontrer, présenter leurs travaux, partager leurs données et mettre en place de nouvelles collaborations. Cette année, ce colloque scientifique était également tourné vers l'international, avec la venue de deux conférenciers étrangers de renommée mondiale, et vers la société, avec la participation de nombreuses associations de patients et le grand public. Après la tenue des deux premiers colloques en oncologie pédiatrique au centre Léon-Bérard à Lyon, la ville de Bordeaux a été choisie pour organiser la 3 e édition de cette manifestation