Scalable Bayesian methods for the analysis of neuroimaging data

The recent surge in large-scale population health datasets, such as the UK Biobank or the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) study, requires the development of scalable statistical methods that are capable of analysing the rich multitude of data sources. This thesis focuses on the scalable analysis of Magnetic Resonance Imaging (MRI) neuroimaging data, such as binary lesion masks and task-based functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI). In particular, we introduce two Bayesian spatial models with sparsity priors on the spatially varying coefficients and extend our work to suit the large sample sizes found in population health studies. Firstly, we propose a scalable hierarchical Bayesian image-on-scalar regression model, called BLESS, capable of handling binary responses and of placing continuous spike-and-slab mixture priors on spatially varying parameters. Thereby, enforcing spatial dependency on the parameter dictating the amount of sparsity within the probability of inclusion. The use of mean-field variational inference with dynamic posterior exploration, which is an annealing-like strategy that improves optimisation, allows our method to scale to large sample sizes. We validate our results via simulation studies and an application to binary lesion masks from the UK Biobank. Secondly, we extend our method to account for underestimation of posterior variance due to variational inference by providing an approximate posterior sampling approach inspired by Bayesian bootstrap ideas and spike-and-slab priors with random shrinkage targets. Besides accurate uncertainty quantification, this approach is capable of producing novel cluster size-based imaging statistics, such as credible intervals of cluster size, and measures of reliability of cluster occurrence. Thirdly, we develop a Bayesian nonparametric scalar-on-image regression model with a relaxed-thresholded Gaussian process prior on the spatially varying coefficients in order to introduce sparsity and smoothness into the model. Our main contribution is the improved scalability, allowing for larger sample sizes and bigger image dimensions, which is made possible by replacing posterior sampling with a variational approximation. We validate our results via simulation studies and an application to cortical surface task-based fMRI data from the ABCD study

Entwicklung und Anwendung eines in vitro Co-Kultur-Modells der Haut zur Identifizierung potentieller Therapeutika bei Schwefellost-Vergiftungen

Schwefellost (S-Lost) ist ein blasenbildender chemischer Kampfstoff der vor 100 Jahren zum ersten Mal militärisch eingesetzt wurde. Als es 2015 nachweislich zur Ausbringung von S-Lost in Syrien kam, rückten die unzulänglichen Therapiemöglichkeiten einer S-Lost-Vergiftungen wieder in den Fokus der Öffentlichkeit. Bei einer Vergiftung mit S-Lost sind besonders Augen, Lunge und Haut betroffen. Abhängig von der aufgenommenen Giftmenge kommt es zu Nekrose, Apoptose und Entzündung in den exponierten Organen. Bis dato ist noch keine kausale Therapie möglich und die Behandlung erfolgt lediglich symptomorientiert und zum Teil sogar empirisch. Ziel der wissenschaftlichen Arbeit war die Etablierung und Erprobung eines in vitro Co-Kultur-Modells aus Keratinozyten (HaCaT) und Immunzellen (THP-1), das die Physiologie der Haut besser darstellt als eine HaCaT-Monokultur. Mit diesem Modell ist es möglich potentielle Therapeutika gegen S-Lost-Intoxikation zu identifizieren und die aktuellen Therapievorschläge zu evaluieren, wobei gleichzeitig die Notwendigkeit für Tierversuche verringert wird. Bei der Etablierung des Co-Kultur-Modells wurden zwei Versuchsansätze gewählt. Zum einen wurden vergiftete HaCaT-Zellen mit ungeschädigten THP-1-Zellen vergesellschaftet, um so das Einwandern von Makrophagen in den Entzündungsherd zu simulieren. Es konnte gezeigt werden, dass unbehandelte THP-1-Zellen die Toxizität von S-Lost nicht erhöhen, sondern im Gegenteil bei den stärker vergifteten HaCaT-Zellen die Toxizität zum Teil signifikant verringern. Zum anderen wurde ein Versuchsansatz gewählt, in dem die HaCaT-Zellen zuerst mit den THP-1-Zellen vergesellschaftet wurden, um dann simultan mit S-Lost vergiftet zu werden. Hier wurde die Vergiftung von in der Haut vorhanden Immunzellen simuliert. Die Ergebnisse zeigten, dass bereits ein Verhältnis von 2 % THP-1-Zellen im Vergleich zur ausgesäten Zahl an HaCaT-Zellen ausreichend ist um die Nekrose, Apoptose und Entzündung nach einer S-Lost-Vergiftung hochsignifikant zu steigern. Das Co-Kultur-Modell lieferte daher Ergebnisse, die näher an den in vivo Bedingungen liegen als eine HaCaT-Monokultur. Das Co-Kulturmodell mit simultaner Vergiftung der HaCaT- und THP-1-Zellen wurde im weiteren Verlauf der Arbeit genutzt um die Effektivität von anti-inflammatorischen Arzneistoffen (Dexamethason, Ibuprofen und Diclofenac) zu testen und Therapieempfehlungen für eine Vergiftung abzuleiten. Dabei wurde zu Vergleichszwecken jeweils eine HaCaT-Monokultur unter gleichen Bedingung parallel behandelt. In den Ergebnissen bewirkte Dexamethason in geringen Konzentrationen eine signifikante Verringerung der Apoptose und der Interleukinausschüttung, die allerdings in der Monokultur stärker ausgeprägt war als in der Co-Kultur. Dies lässt vermuten, dass der protektive Effekt des Dexamethasons nicht in erster Linie durch eine Beeinflussung von Immunzellen zu Stande kommt. Ibuprofen führte in den eingesetzten Konzentrationen zu einer Verstärkung der Zytotoxizität des S-Lostes, sowohl in der Mono- als auch in der Co-Kultur. Daher ist eine Therapie von S-Lost-Vergiftungen mit Ibuprofen nicht empfehlenswert. Diclofenac war in der Lage, die Toxizität von S-Lost zu verringern, wobei diese Effekte in der Co-Kultur besonders deutlich werden, was auf eine Beeinflussung der Immunzellen durch Diclofenac hindeutet. Die Herausarbeitung der protektiven Effekte des Diclofenacs in vitro waren nur durch die neu etablierte Co-Kultur aus HaCaT- und THP-1-Zellen möglich, während sie bei einem regulären Screening mit einer HaCaT-Monokultur unterschätzt worden wären. Insgesamt wurde also ein valides Co-Kultur-Modell der Haut zur Testung potentieller Therapeutika gegen S-Lost-Vergiftung etabliert, wobei sich das Modell bereits in der Erprobung erster Substanzen bewährt hat.Sulfur mustard (SM) is a vesicant agent that had its first military use 100 years ago, at Ypres. Recently, the use of SM in Syria 2015 was verified and moved the difficulties which are linked with the treatment of SM intoxications back into the spotlight. A SM intoxication especially affects eyes, lung and skin and leads dose dependently to necrosis, apoptosis and inflammation. No causal antidote to counteract SM toxicity exits, so far. Therefore, treatment is mainly symptomatic and in some cases even empiric. Aim of this work was the establishment and testing of a co-culture model of the skin, composed of keratinocytes (HaCaT) and immunocompetent cells (THP-1). This in vitro model reflects the physiology of the skin more closely than a monoculture of keratinocytes and can be used to identify potential candidate substances for the treatment of SM intoxications and evaluation of the current therapy recommendations, respectively. Moreover, it diminishes the need for animal trials. For the validation of the co-cultur-model we used two different strategies. Firstly, we inoculated unexposed THP-1 cells with SM-exposed HaCaT cells. This approach simulates the migration of macrophages from the blood into the inflamed tissue. Our results showed, that healthy THP-1 cells do not aggravate the course of a SM intoxication. On the contrary, the THP-1 cells significantly reduced SM toxicity in the more severely poisoned cells, if the number of THP-1 cells was sufficient. Secondly, adherent HaCaT-cells were inoculated with THP-1 cells before the SM exposure and thus being poisoned simultaneously. The data showed, that a ratio of 2 % THP-1 cells relating to the number of seeded HaCaT cells is sufficient to aggravate necrosis, apoptosis and inflammation in a highly significant manner. In conclusion, the co-culture-model containing HaCaT and THP-1 cells mimics the physiology of the skin in vitro more closely than a HaCaT monoculture. The co-culture model which exposes the HaCaT and THP-1 cells simultaneously to SM has been used in further experiments to ascertain the efficacy of anti-inflammatory drugs against SM intoxication and draw recommendations for SM treatment thereof. For comparability reasons a HaCaT monoculture was treated under the same conditions as the co-culture. In the results, dexamethasone significantly decreased apoptosis and interleukin production when applied in low concentrations. This effect was in the monoculture more clearly than in the co-culture, which led to the conclusion, that the protective effects of dexamethason did not arise from a modulation of immunocompetent cells in first line. Ibuprofen, in the used concentrations, led to a strong increase in SM cytotoxicity in the mono- as well as the co-culture. For that reason, ibuprofen cannot be recommended for the treatment of SM intoxications. Diclofenac on the other hand was able to attenuate SM toxicity. The protective effect was stronger in the co-culture compared to the monocultur, which indicates that diclofenac modulates the response of the immunocompetent cells to a SM exposure. The full protective effects of diclofenac could only be carved out by the use of the new established co-culture model while they would have been underestimated in a HaCaT monoculture screening. In summary, the establishment of a valid co-culture–model of the skin was successful. The model was also used to evaluate anti-inflammatory compounds which generated treatment recommendations for the therapy of SM intoxications

Perylenbisimidderivate als artifizielle Nukleoside. Darstellung, Untersuchung und Aufbau von DNA Netzwerken

Die Dissertation untergliedert sich in drei Hauptkapitel. Im ersten Kapitel wurde ein über zwei Stufen synthetisierter Perylenbisimidbaustein (PBI) mithilfe eines azyklischen Linkermoleküls als Phosphoramidit und automatisierter DNA-Festphasensynthese erfolgreich in zahlreiche Oligonukleotidstränge eingeführt. Als Grundlage für alle nachfolgenden Experimente wurden DNA-Sequenzen synthetisiert, mit denen das Oxidationspotential des Chromophors gegenüber Guanin in Abhängigkeit des Abstands genauer betrachtet wurde. Es konnte festgestellt werden, dass mit zunehmender Distanz zwischen dem PBI und einem Guanin die Lochtransferrate stark abnimmt, bis ab einem Abstand von vier Zwischenbasen kein Ladungstransfer mehr stattfindet. In weiteren Experimenten wurde versucht, das im Doppelstrang existierende Aggregationsverhalten von PBI zur Detektion von Punktmutationen auszunutzen. Hierzu entstanden unterschiedlich kurze Oligonukleotide mit jeweils einem Chromophor am 3’- und 5’-Ende des Stranges. Durch Ausbildung der voll gepaarten Doppelhelix sollten die Chromophore aggregieren und die typische Dimeremission aufweisen. Es zeigte sich jedoch, dass sich sowohl im Einzel- als auch im potentiellen Doppelstrang excitonische Wechselwirkungen ausbildeten. Zusätzlich wurde die Einsatzmöglichkeit von Perylenbisimid in Molecular Beacons geprüft. Durch Einbau des Chromophors als diagonales Basenpaar in die Stammregion, die Elektronentransferprozesse aufgrund der gewählten Sequenz ausschließt, sollten die charakteristischen optischen Eigenschaften von PBI helfen, Gegenstränge nachzuweisen. Hierzu wurden zahlreiche Molecular-Beacon-Sonden mit unterschiedlichen Stamm- und Schleifenregionen untersucht. Es zeigte sich, dass es durch dieses Chromophor-Motiv möglich ist, Oligonukleotide sensitiv zu detektieren, auch wenn diese Basenfehlpaarungen zur Schleifenregion aufweisen. Durch eine zusätzliche Evaluation der Stammlänge wurde die Hybridisierungskinetik gezielt gesteigert. Der positive Einfluss von Ethanol auf die Hybridisierungsrate wurde zuletzt noch an trägen Molecular-Beacon-Systemen untersucht. Im zweiten Kapitel wurden die Redoxeigenschaften des bereits beschriebenen Perylenbisimidbausteins durch eine Modifikation des aromatischen Systems mit elektronenschiebenden Pyrrolidinsubstituenten an den Positionen 1 und 7 der Buchtregion verändert. Hierdurch sollten Ladungstransferprozesse zwischen dem Chromophor und den Basen eines Oligonukleotids verhindert werden. Der neue Chromophor (APBI) konnte in einer dreistufigen Synthese dargestellt werden. CV-Messungen belegten, dass durch den elektronenschiebenden Charakter der beiden Heterozyklen der photoangeregte APBI-Baustein nicht mehr in der Lage ist, die natürlichen Basen zu oxidieren oder zu reduzieren. Der neu synthetisierte, zweifach pyrrolidinsubstituierte Perylenbisimidbaustein wurde über ein azyklisches Linkermolekül als Phosphoramidit mittels automatisierter DNA-Festphasensynthese in Oligonukleotidstränge eingebaut. Das veränderte Redoxverhalten konnte ebenfalls in Oligonukleotiden bestätigt werden. Es zeigte sich zusätzlich eine Abhängigkeit des Fluoreszenzverhaltens eines modifizierten Oligonukleotides vom Hybridisierungszustand. Mittels einer selbstkomplementären APBI-modifizierten Sequenz, bei welcher die Chromophore ein künstliches diagonales Basenpaar bilden, wurde die Wechselwirkung zwischen den Farbstoffen untersucht. Die vollständige optische Charakterisierung des Doppelstranges zeigte deutlich, dass es sich bei den gebildeten Dimeren um H-Aggregate handelt. Um den Effekt einer vollständigen Protonierung bzw. Deprotonierung des Farbstoffes zu untersuchen, wurden Oligonukleotide in Puffersystemen mit pH 3, pH 7 und 13 gemessen. Es konnte belegt werden, dass der Protonierungsgrad der N-Aminosubstituenten einen deutlichen Einfluss auf die elektrochemischen und optischen Eigenschaften des APBI besitzt. Im letzten Kapitel wurde Perylenbisimid erfolgreich am 5’-Ende von drei Oligonukleotidsträngen über die automatisierte DNA-Festphasensynthese eingeführt. Die so entstandenen DNA-Sequenzen waren zueinander teilkomplementär und bildeten über die Watson-Crick-Basenpaarungen eine ypsilonartige Struktur aus. Aufgrund ihrer stark hydrophoben Eigenschaft und des großen konjugierten π-Systems bilden Perylenbisimidmoleküle untereinander starke π-π-Wechselwirkungen aus. Hierdurch formen sich größere, übergeordnete Netzwerkstrukturen. Dies konnte durch Messungen wie UV/Vis-Absorptionsspektroskopie, Emissionsspektroskopie, CD-Spektroskopie und AFM Messungen belegt werden. Als Kontrollexperimente und zur Bildung weniger verzweigter Strukturen wurden unmodifizierte Oligonukleotide mit identischer Sequenz synthetisiert. Auch diese neuen Monomerbausteine aggregieren und formen entsprechende Netzwerke. Durch eine starke Erhöhung der DNA-Konzentration fallen die gebildeten Aggregate aus und konnten so optisch sichtbar gemacht werden. Perylenbisimid ist somit als schwach fluoreszierender „Klebstoff“ für DNA und folglich zur Ausbildung größerer Netzwerkstrukturen geeignet

Entwicklung und Anwendung eines in vitro Co-Kultur-Modells der Haut zur Identifizierung potentieller Therapeutika bei Schwefellost-Vergiftungen

Schwefellost (S-Lost) ist ein blasenbildender chemischer Kampfstoff der vor 100 Jahren zum ersten Mal militärisch eingesetzt wurde. Als es 2015 nachweislich zur Ausbringung von S-Lost in Syrien kam, rückten die unzulänglichen Therapiemöglichkeiten einer S-Lost-Vergiftungen wieder in den Fokus der Öffentlichkeit. Bei einer Vergiftung mit S-Lost sind besonders Augen, Lunge und Haut betroffen. Abhängig von der aufgenommenen Giftmenge kommt es zu Nekrose, Apoptose und Entzündung in den exponierten Organen. Bis dato ist noch keine kausale Therapie möglich und die Behandlung erfolgt lediglich symptomorientiert und zum Teil sogar empirisch. Ziel der wissenschaftlichen Arbeit war die Etablierung und Erprobung eines in vitro Co-Kultur-Modells aus Keratinozyten (HaCaT) und Immunzellen (THP-1), das die Physiologie der Haut besser darstellt als eine HaCaT-Monokultur. Mit diesem Modell ist es möglich potentielle Therapeutika gegen S-Lost-Intoxikation zu identifizieren und die aktuellen Therapievorschläge zu evaluieren, wobei gleichzeitig die Notwendigkeit für Tierversuche verringert wird. Bei der Etablierung des Co-Kultur-Modells wurden zwei Versuchsansätze gewählt. Zum einen wurden vergiftete HaCaT-Zellen mit ungeschädigten THP-1-Zellen vergesellschaftet, um so das Einwandern von Makrophagen in den Entzündungsherd zu simulieren. Es konnte gezeigt werden, dass unbehandelte THP-1-Zellen die Toxizität von S-Lost nicht erhöhen, sondern im Gegenteil bei den stärker vergifteten HaCaT-Zellen die Toxizität zum Teil signifikant verringern. Zum anderen wurde ein Versuchsansatz gewählt, in dem die HaCaT-Zellen zuerst mit den THP-1-Zellen vergesellschaftet wurden, um dann simultan mit S-Lost vergiftet zu werden. Hier wurde die Vergiftung von in der Haut vorhanden Immunzellen simuliert. Die Ergebnisse zeigten, dass bereits ein Verhältnis von 2 % THP-1-Zellen im Vergleich zur ausgesäten Zahl an HaCaT-Zellen ausreichend ist um die Nekrose, Apoptose und Entzündung nach einer S-Lost-Vergiftung hochsignifikant zu steigern. Das Co-Kultur-Modell lieferte daher Ergebnisse, die näher an den in vivo Bedingungen liegen als eine HaCaT-Monokultur. Das Co-Kulturmodell mit simultaner Vergiftung der HaCaT- und THP-1-Zellen wurde im weiteren Verlauf der Arbeit genutzt um die Effektivität von anti-inflammatorischen Arzneistoffen (Dexamethason, Ibuprofen und Diclofenac) zu testen und Therapieempfehlungen für eine Vergiftung abzuleiten. Dabei wurde zu Vergleichszwecken jeweils eine HaCaT-Monokultur unter gleichen Bedingung parallel behandelt. In den Ergebnissen bewirkte Dexamethason in geringen Konzentrationen eine signifikante Verringerung der Apoptose und der Interleukinausschüttung, die allerdings in der Monokultur stärker ausgeprägt war als in der Co-Kultur. Dies lässt vermuten, dass der protektive Effekt des Dexamethasons nicht in erster Linie durch eine Beeinflussung von Immunzellen zu Stande kommt. Ibuprofen führte in den eingesetzten Konzentrationen zu einer Verstärkung der Zytotoxizität des S-Lostes, sowohl in der Mono- als auch in der Co-Kultur. Daher ist eine Therapie von S-Lost-Vergiftungen mit Ibuprofen nicht empfehlenswert. Diclofenac war in der Lage, die Toxizität von S-Lost zu verringern, wobei diese Effekte in der Co-Kultur besonders deutlich werden, was auf eine Beeinflussung der Immunzellen durch Diclofenac hindeutet. Die Herausarbeitung der protektiven Effekte des Diclofenacs in vitro waren nur durch die neu etablierte Co-Kultur aus HaCaT- und THP-1-Zellen möglich, während sie bei einem regulären Screening mit einer HaCaT-Monokultur unterschätzt worden wären. Insgesamt wurde also ein valides Co-Kultur-Modell der Haut zur Testung potentieller Therapeutika gegen S-Lost-Vergiftung etabliert, wobei sich das Modell bereits in der Erprobung erster Substanzen bewährt hat.Sulfur mustard (SM) is a vesicant agent that had its first military use 100 years ago, at Ypres. Recently, the use of SM in Syria 2015 was verified and moved the difficulties which are linked with the treatment of SM intoxications back into the spotlight. A SM intoxication especially affects eyes, lung and skin and leads dose dependently to necrosis, apoptosis and inflammation. No causal antidote to counteract SM toxicity exits, so far. Therefore, treatment is mainly symptomatic and in some cases even empiric. Aim of this work was the establishment and testing of a co-culture model of the skin, composed of keratinocytes (HaCaT) and immunocompetent cells (THP-1). This in vitro model reflects the physiology of the skin more closely than a monoculture of keratinocytes and can be used to identify potential candidate substances for the treatment of SM intoxications and evaluation of the current therapy recommendations, respectively. Moreover, it diminishes the need for animal trials. For the validation of the co-cultur-model we used two different strategies. Firstly, we inoculated unexposed THP-1 cells with SM-exposed HaCaT cells. This approach simulates the migration of macrophages from the blood into the inflamed tissue. Our results showed, that healthy THP-1 cells do not aggravate the course of a SM intoxication. On the contrary, the THP-1 cells significantly reduced SM toxicity in the more severely poisoned cells, if the number of THP-1 cells was sufficient. Secondly, adherent HaCaT-cells were inoculated with THP-1 cells before the SM exposure and thus being poisoned simultaneously. The data showed, that a ratio of 2 % THP-1 cells relating to the number of seeded HaCaT cells is sufficient to aggravate necrosis, apoptosis and inflammation in a highly significant manner. In conclusion, the co-culture-model containing HaCaT and THP-1 cells mimics the physiology of the skin in vitro more closely than a HaCaT monoculture. The co-culture model which exposes the HaCaT and THP-1 cells simultaneously to SM has been used in further experiments to ascertain the efficacy of anti-inflammatory drugs against SM intoxication and draw recommendations for SM treatment thereof. For comparability reasons a HaCaT monoculture was treated under the same conditions as the co-culture. In the results, dexamethasone significantly decreased apoptosis and interleukin production when applied in low concentrations. This effect was in the monoculture more clearly than in the co-culture, which led to the conclusion, that the protective effects of dexamethason did not arise from a modulation of immunocompetent cells in first line. Ibuprofen, in the used concentrations, led to a strong increase in SM cytotoxicity in the mono- as well as the co-culture. For that reason, ibuprofen cannot be recommended for the treatment of SM intoxications. Diclofenac on the other hand was able to attenuate SM toxicity. The protective effect was stronger in the co-culture compared to the monocultur, which indicates that diclofenac modulates the response of the immunocompetent cells to a SM exposure. The full protective effects of diclofenac could only be carved out by the use of the new established co-culture model while they would have been underestimated in a HaCaT monoculture screening. In summary, the establishment of a valid co-culture–model of the skin was successful. The model was also used to evaluate anti-inflammatory compounds which generated treatment recommendations for the therapy of SM intoxications

Bayesian lesion estimation with a structured spike-and-slab prior

Neural demyelination and brain damage accumulated in white matter appear as hyperintense areas on T2-weighted MRI scans in the form of lesions. Modeling binary images at the population level, where each voxel represents the existence of a lesion, plays an important role in understanding aging and inflammatory diseases. We propose a scalable hierarchical Bayesian spatial model, called BLESS, capable of handling binary responses by placing continuous spike-and-slab mixture priors on spatially varying parameters and enforcing spatial dependency on the parameter dictating the amount of sparsity within the probability of inclusion. The use of mean-field variational inference with dynamic posterior exploration, which is an annealing-like strategy that improves optimization, allows our method to scale to large sample sizes. Our method also accounts for underestimation of posterior variance due to variational inference by providing an approximate posterior sampling approach based on Bayesian bootstrap ideas and spike-and-slab priors with random shrinkage targets. Besides accurate uncertainty quantification, this approach is capable of producing novel cluster size based imaging statistics, such as credible intervals of cluster size, and measures of reliability of cluster occurrence. Lastly, we validate our results via simulation studies and an application to the UK Biobank, a large-scale lesion mapping study with a sample size of 40,000 subjects. Supplementary materials for this article are available online

Bedeutung und pharmakologische Hemmung von Serinproteasen im Urin beim experimentellen nephrotischen Syndrom der Maus

Gemäß der Overfill-Hypothese wird die Volumenretention beim nephrotischen Syndrom durch die proteolytische Aktivierung des epithelialen Natriumkanals ausgelöst. Dabei scheinen aberrant filtrierte Serinproteasen, wie beispielsweise Plasmin, eine entscheidende Rolle zu spielen. Ziel dieser Arbeit war es, die Serinproteasen im Urin nephrotischer Mäuse zu hemmen und die Tiere dadurch vor einer Natrium- und Wasserretention zu schützen. Dazu wurde zunächst die Entwicklung charakteristischer klinischer und laborchemischer Veränderungen im proteinurischen Mausmodell untersucht und die Tiere anschließend mit den Serinproteaseinhibitoren Aprotinin, Camostat und Tranexamsäure behandelt. Auf die einmalige Injektion von Doxorubicin entwickelten sich zwei unterschiedliche nephropathische Verlaufsformen. Bei der Form mit nephrotischer Proteinurie (> 120 mg/mg crea) präsentierte sich das Vollbild des nephrotischen Syndroms mit massiver Gewichtszunahme, Hypoproteinämie, Hyperlipidämie und ausgeprägter Natriumretention. Bei Entwicklung einer nichtnephrotischen Proteinurie (< 120 mg/mg crea) waren diese charakteristischen Parameter deutlich milder ausgeprägt. Die Serinproteaseaktivität im Urin stieg bei beiden Formen innerhalb der ersten zehn Tage massiv an. Die Behandlung der Mäuse erfolgte durch die subkutane Implantation von Inhibitor-Pellets. Durch Aprotinin konnte die Gewichtszunahme verhindert, die Natriumausscheidung normalisiert und die Serinproteaseaktivität im Urin nahezu vollständig inhibiert werden. Die Applikation von Camostat und Tranexamsäure hatten keinen Effekt auf diese Parameter. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Volumenretention im experimentellen nephrotischen Syndrom der Maus mit einer übermäßigen Plasminausscheidung und Natriumretention einhergeht. Durch die Behandlung mit dem Serinproteaseinhibitor Aprotinin konnten Natriumretention und Gewichtszunahme effektiv verhindert werden. Diese Ergebnisse implizieren, dass aberrant filtrierte Serinproteasen im Urin eine kausale Bedeutung für die Entwicklung der Natrium- und Volumenretention beim nephrotischen Syndrom haben

Zukunftsbild Fokussiert – Mobilität

Zukunftsbilder, Visions of the Future11. Sustainable cities and communities12. Responsible consumption and production13. Climate actio

Zukunftsbild Fokussiert – Energieversorgung

Zukunftsbilder, Visions of the Future7. Affordable and clean energy13. Climate actio