Gemäß der Overfill-Hypothese wird die Volumenretention beim nephrotischen
Syndrom durch die proteolytische Aktivierung des epithelialen Natriumkanals
ausgelöst. Dabei scheinen aberrant filtrierte Serinproteasen, wie beispielsweise
Plasmin, eine entscheidende Rolle zu spielen. Ziel dieser Arbeit war es, die
Serinproteasen im Urin nephrotischer Mäuse zu hemmen und die Tiere dadurch
vor einer Natrium- und Wasserretention zu schützen. Dazu wurde zunächst die
Entwicklung charakteristischer klinischer und laborchemischer Veränderungen
im proteinurischen Mausmodell untersucht und die Tiere anschließend mit den
Serinproteaseinhibitoren Aprotinin, Camostat und Tranexamsäure behandelt.
Auf die einmalige Injektion von Doxorubicin entwickelten sich zwei
unterschiedliche nephropathische Verlaufsformen. Bei der Form mit
nephrotischer Proteinurie (> 120 mg/mg crea) präsentierte sich das Vollbild des
nephrotischen Syndroms mit massiver Gewichtszunahme, Hypoproteinämie,
Hyperlipidämie und ausgeprägter Natriumretention. Bei Entwicklung einer nichtnephrotischen
Proteinurie (< 120 mg/mg crea) waren diese charakteristischen
Parameter deutlich milder ausgeprägt. Die Serinproteaseaktivität im Urin stieg
bei beiden Formen innerhalb der ersten zehn Tage massiv an.
Die Behandlung der Mäuse erfolgte durch die subkutane Implantation von
Inhibitor-Pellets. Durch Aprotinin konnte die Gewichtszunahme verhindert, die
Natriumausscheidung normalisiert und die Serinproteaseaktivität im Urin
nahezu vollständig inhibiert werden. Die Applikation von Camostat und
Tranexamsäure hatten keinen Effekt auf diese Parameter.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Volumenretention im
experimentellen nephrotischen Syndrom der Maus mit einer übermäßigen
Plasminausscheidung und Natriumretention einhergeht. Durch die Behandlung
mit dem Serinproteaseinhibitor Aprotinin konnten Natriumretention und
Gewichtszunahme effektiv verhindert werden. Diese Ergebnisse implizieren,
dass aberrant filtrierte Serinproteasen im Urin eine kausale Bedeutung für die
Entwicklung der Natrium- und Volumenretention beim nephrotischen Syndrom
haben
