G-protein coupled receptor 88 knock-down in the associative striatum reduces the psychiatric symptoms in a translational model of Parkinson's disease

Running title: Gpr88 gene therapy for PD psychiatric symptoms

Inactivation sélective du récepteur orphelin couplé aux protéines G type 88 dans le Noyau Accumbens par transfert lentiviral des micro-RNAs : études moléculaires, cellulaires et comportementales dans un modèle de murine de Schizophrénie

Gpr88, un récepteur orphelin couplé aux protéines G, est fortement et presque exclusivement exprimé dans les neurones épineux moyens du striatum. Ainsi, il pourrait participer dans les fonctions motrices et cognitives qui sont altérés dans les maladies neuropsychiatriques comme la schizophrénie (SZ). L'objectif de cette thèse était d étudier l implication de Gpr88 dans les dysfonctionnements liés à la SZ par inactivation locale de Gpr88 dans le Noyau Accumbens dans un modèle neurodévelopmental de SZ chez le rat. Ce modèle a été obtenu par un traitement néonatal à la phéncyclidine (PCP), un antagoniste non-compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate, qui produit des altérations à long terme dans le comportement du rat imitant les symptômes de la SZ. Afin de mieux comprendre le rôle de Gpr88 dans la symptomatologie de la SZ nous avons comparé les effets d inactivation de Gpr88 et du gène codant pour les récepteurs dopaminergiques D2 (Drd2) dans la même structure. Les études réalisées ont permis de démontrer que la PCP néonatale provoque chez le rat adulte une hyperactivité en réponse à l amphétamine et un déficit de discrimination de la nouveauté dans un contexte sociale. L'inactivation du Drd2 n a pas modifié les altérations dans l'activité locomotrice et les déficits cognitifs induits par la PCP. Au contraire, l inhibition de l expression de Gpr88 a bloqué complètement l hyperactivité induite par l'amphétamine et a amélioré le déficit de discrimination sociale provoquée par le traitement néonatale à la PCP. Ces résultats suggèrent que Gpr88 joue un rôle dans les manifestations associées à la SZ et pourrait représenter une nouvelle cible dans le traitement de la SZBased on genetic studies we have identified a new candidate gene (GPR88) for genetic predisposition to SZ. The Gpr88 gene encodes an orphan G protein-coupled receptor that is highly and almost exclusively expressed in the projecting medium spiny neurons of the striatum and, thus, may participate in motor functions and cognitive processes that are impaired in neuropsychiatric disorders such as schizophrenia (SZ). The aim of this thesis was to characterize the relevance of Gpr88 in SZ-related dysfunctions. In this perspective, we specifically inactivated the expression of Gpr88 in the Nucleus Accumbens by lentiviral-mediated microRNA transfer in a neurodevelopmental rat model of SZ. This model was obtained by a neonatal treatment with phencyclidine (PCP), a non-competitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, which reproduces in rodents most symptoms of SZ. We compared the effects of the local inactivation of Gpr88 and of the dopamine receptor type 2 (Drd2) in the same structure. The results showed that neonatal PCP provoked in the adult rat a hyperlocomotion in response to amphetamine and social novelty discrimination deficits. The Drd2 inactivation was unable to modify the alterations in locomotor activity and the cognitive deficits induced by PCP. On the contrary, the silencing of Gpr88 resulted in the complete inhibition of the amphetamine-induced hyperlocomotion and in the improvement of the social novelty discrimination deficit elicited by the neonatal treatment with PCP. These results suggest that Gpr88 plays a role in SZ-associated behavior and may represent a novel potential target for the treatment of SZPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Assessment of Rhoméo Actions, Irstea UMR TETIS

This document is a report that makes synthetic account of actions made in 2011-2012 Irstea (UMR TETIS) under Rhomeo project. The work was carried out aimed to help address key questions around the axis B. One on the state of the environment and other turned on the pressures on wetlands.Ce document est un rapport qui rend de compte de manière synthétique des actions menées en 2011-2012 par Irstea (UMR TETIS) dans le cadre du projet Rhomeo. Les travaux qui ont été menés avaient pour objectif de contribuer à répondre à certaines grandes questions posées autour de l’Axe B. Les unes portant sur l’état des milieux et les autres tournés sur les pressions qui s’exercent sur les milieux humides

Note méthodologique : contribution du registre parcellaire graphique à l’analyse de l’occupation des sols - Test sur les « milieux agropastoraux » du Parc naturel régional des Causses du Quercy

Afin d’affiner l’analyse de l’occupation des sols réalisée à partir des données Corine Land Cover CLC, l’utilisation des données du Registre Parcellaire graphique (RPG) a été testée. Cette piste a été explorée sur le territoire du Parc naturel régional des Causses du Quercy et a permis de préciser la typologie des milieux agropastoraux. Cependant, ce travail n’a pas pu être généralisé sur l’ensemble de la zone d’étude dans la cadre des moyens et délais impartis au projet. La présente note méthodologique détaille la démarche méthodologique mise en ½uvre pour croiser les données du RPG avec les données CLC et présente les résultats obtenus sur le territoire test des Causses du Quercy

Note méthodologique : Identification des structures bocagères pour l’amélioration des données d’occupation du sol - Test sur la sous-trame des milieux agropastoraux sur le territoire du Parc naturel régional des Causses du Quercy

Sur le territoire du Parc naturel régional des Causses du Quercy, une certaine densité de milieux agropastoraux a été identifiée suite à l’analyse de l’occupation des sols réalisée à partir des données Corine Land Cover (CLC). Ces milieux agropastoraux sont souvent étroitement imbriqués avec une couverture boisée. Cette couverture peut être très hétérogène tant en surface qu’en forme de boisement (haies plus ou moins épaisses, bosquets, …). Les zones composées d’une densité importante de haies et de bosquets représentent des zones potentiellement favorables à de nombreuses espèces et notamment à des espèces forestières ou de lisières, pouvant contribuer ainsi à la sous-trame forestière. Ces éléments bocagers ne peuvent être distingués à partir de CLC, aussi des travaux ont été menés à partir de photo-interprétation pour distinguer les secteurs agropastoraux présentant un bocage important. Les résultats obtenus sur le territoire-test du Parc des Causses du Quercy correspondent à la réalité du terrain. Toutefois, cette piste développée à l’échelle d’un Parc n’a pu être généralisée sur l’ensemble du Massif central dans le cadre des délais et moyens impartis à l’étude. La caractérisation des secteurs bocagers dans l’analyse de l’occupation des sols n’a donc pas été réalisée sur l’ensemble de la zone d’étude. La présente note méthodologique détaille la méthode mise en ½uvre pour cartographier les éléments bocagers et prendre en compte cette donnée pour préciser l’analyse des milieux agropastoraux cartographiés à partir de CLC

Note méthodologique : analyse de la fragmentation

L’analyse de la fragmentation du territoire par les principaux obstacles terrestres existants (tissus urbains et infrastructures linéaires de transport) a été réalisée à chaque étape, en «superposant» ces derniers a posteriori aux autres types d’occupation des sols (milieux forestiers, agropastoraux, etc.), puis aux réservoirs de biodiversité et zones de connectivité potentiels identifiés afin de compléter l’analyse de la trame écologique potentielle. La présente note méthodologique détaille la méthode mise en ½uvre pour cartographier ces principaux obstacles et analyser la fragmentation du territoire

Knock-Down of GPR88 in the Dorsal Striatum Alters the Response of Medium Spiny Neurons to the Loss of Dopamine Input and L-3-4-Dyhydroxyphenylalanine

International audienceThe effects of L-3-4-dyhydroxyphenylalanine (L-DOPA) treatment for replacing the dopamine (DA) loss in Parkinson's disease (PD) progressively wear off and are hindered by the development of dyskinesia, prompting the search for new treatments. The orphan G protein-coupled receptor 88 (Gpr88) represents a potential new target, as it is highly and almost exclusively expressed in the projecting gamma-Aminobutyric Acid-ergic (GABAergic) medium spiny neurons of the striatum, is implicated in motor activity, and is downregulated by 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesions, an effect that is reversed by L-DOPA. Thus, to evaluate Gpr88 as a potential target for the management of PD and L-DOPA-induced dyskinesia (LID), we inactivated Gpr88 by lentiviral-mediated knock-down with a specifically designed microRNA (miR) (KD-Gpr88) in a 6-OHDA rat model of hemiparkinsonism. Then, we investigated the effects of the KD-Gpr88 in the DA-deprived dorsal striatum on circling behavior and LID as well as on specific markers of striatal neuron activity. The KD-Gpr88 reduced the acute amphetamine-induced and increased L-DOPA-induced turning behavior. Moreover, it normalized the upregulated expression of striatal Gad67 and proenkephalin provoked by the 6-OHDA lesion. Finally, despite promoting ∆FosB accumulation, the KD-Gpr88 was associated neither with the upregulation of prodynorphin, which is causally linked to the severity of LID, nor with the aggravation of LID following chronic L-DOPA treatment in 6-OHDA-lesioned rats. These results thus justify further evaluation of Gpr88 as a potentially novel target for the management of PD as an alternative to L-DOPA therapy

Local inactivation of Gpr88 in the nucleus accumbens attenuates behavioral deficits elicited by the neonatal administration of phencyclidine in rats

International audienc

The extract of Ginkgo biloba EGb 761 reactivates a juvenile profile in the skeletal muscle of sarcopenic rats by transcriptional reprogramming.

Sarcopenia is a major public health problem in industrialized nations, placing an increasing burden on public healthcare systems because the loss of skeletal muscle mass and strength that characterizes this affection increases the dependence and the risk of injury caused by sudden falls in elderly people. Albeit exercise and caloric restriction improve sarcopenia-associated decline of the muscular performances, a more suitable and focused pharmacological treatment is still lacking.In order to evaluate such a possible treatment, we investigated the effects of EGb 761, a Ginkgo biloba extract used in chronic age-dependent neurological disorders, on the function of the soleus muscle in aged rats. EGb 761 induced a gain in muscular mass that was associated with an improvement of the muscular performances as assessed by biochemical and electrophysiological tests. DNA microarray analysis shows that these modifications are accompanied by the transcriptional reprogramming of genes related to myogenesis through the TGFbeta signaling pathway and to energy production via fatty acids and glucose oxidation. EGb 761 restored a more juvenile gene expression pattern by regenerating the aged muscle and reversing the age-related metabolic shift from lipids to glucose utilization.Thus, EGb 761 may represent a novel treatment for sarcopenia both more manageable and less cumbersome than exercise and caloric restriction