Введення гем-дифлуороциклоалкільних замісників у гетероцикли через стратегію «видалення Нітрогену» Левіна

A series of compounds containing heterocyclic cores and gem-difluorocycloalkyl substituents was obtained under conditions of the parallel synthesis (i.e., simultaneous performance of reaction procedures, treatment of the reaction mixture, and product isolation for a number of similar transformations) using the reductive amination – the “Nitrogen deletion” reaction sequence. The synthesis of the target compounds commenced from heteroaromatic aldehydes and the corresponding gem-difluorocycloalkyl or (gem-difluorocycloalkyl)methyl amines and included the NaBH3CN-mediated reductive amination and “Nitrogen deletion” upon the action of Levin’s anomeric amide. It has been shown that the method can be used to obtain compounds with the aforementioned structural fragments separated by one or two methylene units. The developed protocol allowed for the preparation of a 12-member compound library (67 % synthetic efficiency). Therefore, this novel synthetic methodology is suitable for decorating heterocyclic cores with sp3-enriched substituents that are attractive for medicinal chemistry.В умовах паралельного синтезу (тобто одночасного виконання реакції, оброблення реакційної суміші та виділення продукту для низки споріднених перетворень) із застосуванням послідовності реакції відновного амінування та «видалення Нітрогену» було одержано серію сполук, що містять гетероциклічні фрагменти та гем-дифлуороциклоалкільні замісники. Синтез цільових сполук виходив з гетероароматичних альдегідів і відповідних гем-дифлуороциклоалкіл- або (гем-дифлуороциклоалкіл)метиламінів та передбачав відновне амінування за участі NaBH3CN і «видалення Нітрогену» під дією аномерного аміду Левіна. Доведено, що метод застосовний для одержання сполук із вищезгаданими структурними фрагментами, розділеними однією чи двома метиленовими ланками. Розроблений протокол дозволив одержати бібліотеку сполук із 12 представників (синтетична ефективність 67 %). Отже, ця новітня синтетична методологія є придатною для декорування гетероциклічних систем sp3-збагаченими замісниками, що є привабливими для медичної хімії

Scalable Synthesis of Biologically Relevant Spirocyclic Pyrrolidines

Synthetic approaches toward multigram preparation of spirocyclic α,α-disubstituted pyrrolidines from readily available starting materials are discussed. It was shown that although a number of synthetic methodologies have been known to date, many of the title compounds remain hardly accessible. The most appropriate literature method (which relied on reaction of imines and allyl magnesium halide, followed by bromocyclization) was identified and optimized. It was found that the method is most fruitful for simple non-functionalized substrates. Two novel approaches based on the Sakurai or Petasis reactions of cyclic ketones, followed by hydroboration–oxidation at the allyl moiety thus introduced, were elaborated. The latter method had the largest scope and was beneficial for the substrates containing organosulfur or protected amino functions. For the synthesis of 4-azaspiro[2.4]­heptane, an alternative synthetic scheme commencing from tert-butyl cyclopropanecarboxylate (instead of the corresponding ketone) was developed. It was shown that the whole set of the methodologies developed can be used for the synthesis of various spirocyclic α,α-disubstituted pyrrolidinesadvanced building blocks of potential importance to medicinal and agrochemistryat up to a 100 g scale