Loss of Sugar Detection by GLUT2 Affects Glucose Homeostasis in Mice

International audienceBACKGROUND: Mammals must sense the amount of sugar available to them and respond appropriately. For many years attention has focused on intracellular glucose sensing derived from glucose metabolism. Here, we studied the detection of extracellular glucose concentrations in vivo by invalidating the transduction pathway downstream from the transporter-detector GLUT2 and measured the physiological impact of this pathway. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We produced mice that ubiquitously express the largest cytoplasmic loop of GLUT2, blocking glucose-mediated gene expression in vitro without affecting glucose metabolism. Impairment of GLUT2-mediated sugar detection transiently protected transgenic mice against starvation and streptozotocin-induced diabetes, suggesting that both low- and high-glucose concentrations were not detected. Transgenic mice favored lipid oxidation, and oral glucose was slowly cleared from blood due to low insulin production, despite massive urinary glucose excretion. Kidney adaptation was characterized by a lower rate of glucose reabsorption, whereas pancreatic adaptation was associated with a larger number of small islets. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Molecular invalidation of sugar sensing in GLUT2-loop transgenic mice changed multiple aspects of glucose homeostasis, highlighting by a top-down approach, the role of membrane glucose receptors as potential therapeutic targets

Invalidation et activation du transcepteur des sucres GLUT2 (impacts sur la régulation de la prise alimentaire et la sécrétion d'insuline)

GLUT2 est un transporteur membranaire des sucres exprimé dans de nombreux tissus contribuant au maintien de l homéostasie glucidique dont les cellules b pancréatiques. Notre équipe a montré que GLUT2 est également un détecteur des sucres extracellulaires. Au cours de cette thèse, nous avons montré par une approche de souris transgénique que la détection des sucres par GLUT2 contrôlait la prise alimentaire en régulant l activité de neurones dans l hypothalamus et l expression de neuropetides orexigènes et anorexigènes. Chez l Homme, des mutations de GLUT2 sont associées au syndrome de Fanconi-Bickel (FBS), maladie caractérisée par un dérèglement du métabolisme des carbohydrates. Des mutations de GLUT2 ont été également identifiées chez des patients atteints du syndrome d Hyperinsulinisme Congénital (CHI). Ce syndrome est caractérisé par une hypoglycémie chronique provoquée par une hypersécrétion d insuline. Dans ce travail de thèse, nous avons analysé les conséquences fonctionnelles sur l expression et les capacités cinétiques de GLUT2 de 4 mutations associées au FBS, 3 mutations associées au CHI et 2 SNP. Nous avons confirmé que les mutations de GLUT2 associées au FBS inactivaient soit son expression, soit sa fonction de transporteur. Les mutations de GLUT2 associées au CHI altèrent la fonction de transporteur de GLUT2 et provoquent une sécrétion d insuline basale augmentée. Ces résultats sont compatibles avec une activation constitutive de la fonction de détection des sucres par GLUT2 et revisite le rôle de GLUT2 dans la sécrétion d insuline chez l homme.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Reply to Pattou et al. GASTRO-D-16-00421

International audienceWe thank Pattou, Daoudi and Baud for their interest in our work 1 , as well as for their complementary work 2 , on intestinal absorption of ingested glucose after Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB). Based on their recent data obtained with a minipig model of RYGB, they claim this bariatric surgery to affect postprandial glucose metabolism primarily by modulating sodium-glucose intestinal cotransport. They further propose this hypothesis as an " alternative explanation " of our previous data obtained in a rat model and in human subjects who underwent RYGB surgery. First of all, and contrary to what is stated in the above Letter, we never concluded in Cavin et al. 1 that " RYGB does not modify the uptake of ingested glucose ". Our ex vivo studies on intestinal transport revealed that greater amounts of ingested glucose remain within the Roux limb mucosa, as shown by increased luminal glucose uptake and increased SGLT-1 activity when compared to sham rats 1. In vivo, such a retention may result in a reduced transfer of ingested glucose to the blood

Quel rôle pour le glucagon-like peptide 1 produit par l’estomac ?

International audienceNo abstract availabl

L’intestin un organe endocrine : de la physiologie aux implications thérapeutiques en nutrition

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Intestinal adaptations following bariatric surgery: towards the identification of new pharmacological targets for obesity-related metabolic diseases

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Le syndrome de grêle court chez l’adulte: De l’insuffisance intestinale à l’adaptation intestinale

International audienceLe syndrome de grêle court, conséquence d’une résection étendue de l’intestin, est la principale cause d’insuffisance intestinale, définie comme la réduction de la fonction intestinale en dessous du minimum nécessaire à l’absorption des macronutriments, de l’eau et des électrolytes. La prise en charge nécessite alors la nutrition parentérale. L’évolution du syndrome de grêle court est schématiquement scindée en trois périodes successives : 1) la période post-opératoire, d’une durée de 3 à 6 semaines ; 2) la période adaptative, d’une durée de 2 ans environ ; et 3) la période de stabilisation, dite séquellaire. Le développement d’une hyperphagie, d’une adaptation intestinale permettant l’augmentation de la surface d’absorption et de la sécrétion d’entérohormones, ainsi qu’une modification du microbiote, se produisent spontanément, améliorant l’absorption intestinale et diminuant la dépendance à la nutrition parentérale. Cet article résume les principales conséquences physiopathologiques (bénéfiques ou délétères) d’une résection étendue de l’intestin grêle et la prise en charge nutritionnelle et médicamenteuse du syndrome de grêle court chez l’adulte

Gastric bypass specifically impairs liver parameters as compared with sleeve gastrectomy, independently of evolution of metabolic disorders

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