Revisão e Atualização dos Inibidores dos Checkpoints Immunológicos no Melanoma

The overall increasing incidence of melanoma will very probably be the trend over the next two decades. This data stresses the need for new therapeutic resources, other than classic chemotherapy. Nevertheless, the treatment of advanced melanoma has been changed in the last decade due to novel therapeutic strategies, including immunotherapy with immune checkpoint inhibitors targeting cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) and programmed cell death protein 1 (PD-1). Inhibition of these targets enhances immune host response against cancer and results in durable objective responses, establishing immunotherapy as standard treatment for BRAF wild-type melanoma patients in advanced stages (III – unresectable and IV – metastases at distant sites). Anti-CTLA-4, ipilimumab, was the first–in-class immune checkpoint inhibitor to show improvement in overall survival in advanced melanoma. Latter, anti-PD-1 agents, nivolumab and pembrolizumab, have improved tumour response and tolerability in comparison with ipilimumab. Differences in outcome are expected considering the distinct target of checkpoint inhibition pathways. In this setting, it is of utmost importance the assessment of efficacy by combined therapy and the identification of biomarkers capable of predicting response to anti-CTLA-4 and anti-PD-1. After a previous review on cancer biology and mechanisms of action of immune checkpoint inhibitors we will focus on the main data on the immune checkpoint inhibitors for melanoma currently available in daily practice.A incidência do melanoma está a aumentar de uma forma global e essa tendência manter-se-á muito provavelmente nas próximas duas décadas. Estes dados reforçam a necessidade de novos alvos terapêuticos, em alternativa à quimioterapia clássica para o tratamento do melanoma avançado. Com efeito, ao longo da última década, os novos conhecimentos relativos à biologia tumoral revolucionaram a terapêutica do melanoma, incluindo a imunoterapia com os inibidores dos “checkpoints” imunológicos, cujos alvos terapêuticos são as proteínas CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) e PD-1 (programmed cell death protein 1). A inibição destes alvos permite a modulação da resposta imune do hospedeiro contra o desenvolvimento tumoral, com respostas objetivas sustentadas no controlo da doença. Face a estes resultados, a imunoterapia tornou-se o tratamento de referência nos doentes com melanoma avançado (estadio III irressecável ou estadio IV, com metástases à distância), sem mutação BRAF identificada. O ipilimumab (anti CTLA-4) foi o primeiro “checkpoint” imunológico inibitório a demonstrar aumento na sobrevida global no tratamento do melanoma avançado. Mais tarde, o nivolumab e o pembrolizumab (ambos anti-PD-1) evidenciaram melhores resultados em termos de sobrevida global e tolerabilidade do que o ipilimumab. Estes resultados são expectáveis, na medida em que as vias de inibição dos “checkpoints” imunológicos são diferentes. Neste contexto, impõe-se a avaliação da eficácia da terapêutica combinada e a identificação de biomarcadores que possibilitem a previsão de resposta aos anti-CTLA-4 e anti-PD-1. Após um trabalho prévio em que foram sumariamente revistos os mecanismos de desenvolvimento tumoral e de ação dos “checkpoints” imunológicos inibitórios, propomo-nos efetuar uma revisão sobre os inibidores dos “checkpoints” imunológicos, atualmente disponíveis na prática clínica para o tratamento do melanoma avançado

Resposta Imunológica no Melanoma: Base para a Compreensão do Papel da Imunoterapia com Inibidores de “Checkpoints” Imunológicos

The knowledge of the pathophysiology of tumour progression is crucial to understand the therapeutic targets in order to control the disease. The mechanisms used by the immune system to affect cancer development and progression has been a challenging question in immunology. It is now postulated that immunology plays a dual role in this process: it protects against tumour growth, destroying “aberrant” tumour cells, but may also promote tumour progression by selecting tumour cells that are able to escape the immune response and survive in an immunocompetent host. These findings gave rise to the concept of “cancer immunoediting”, which explains the influence of the immune system on tumour progression. Several observations like immunosuppression as a risk factor for melanoma, the possibility of partial or complete regression of primary tumour and development of vitiligo, have suggested that melanoma is an immunogenic tumour but a successful tumour evolution can occur in the light of the “immunoediting” concept. Immune checkpoints, cytotoxic T lymphocyte antigen (CTLA)-4 and programmed cell death (PD-1), were recognized to have important roles in regulating T cell responses during tumour development and were proven to be effective targets in treating advanced melanoma. This article will briefly review the process of tumour evolution and its interaction with the immune system as well as the mechanism of action of the immune checkpoint inhibitors to understand better the new targeted immunotherapies for advanced melanoma, that will be further discussed.O conhecimento do processo de evolução tumoral é essencial para compreender os alvos terapêuticos no controle da doença. A forma como o sistema imune influência o desenvolvimento e a progressão do cancro é uma questão desafiante na área da imunologia. Atualmente reconhece-se o papel paradoxal do sistema imunológico neste processo: por um lado protege contra o crescimento tumoral, destruindo células exprimindo antigénios tumorais “aberrantes”, por outro pode favorecer a sua progressão, selecionando células tumorais que escapam à vigilância imunológica e são capazes de sobreviver num hospedeiro imunocompetente. Esta observação deu origem ao conceito de “cancer immunoediting”, que explica a influência do sistema imune na progressão tumoral. Tendo em conta algumas observações associadas ao melanoma, como por exemplo, o desenvolvimento de vitiligo, a possibilidade de regressão e a correlação com a imunossupressão, este tem sido considerado um exemplo de tumor imunogénico, cujo mecanismo patofisiológico reconhecido até à data se enquadra no conceito de “immunoediting”. Reconhecida a importância de CTLA-4 (antigénio linfócitário T citotóxico) e PD-1 (proteína de morte celular programada) como “checkpoints” imunológicos na regulação da atividade das células T em resposta à progressão tumoral, estas moléculas têm sido considerados alvos terapêuticos importantes no tratamento do melanoma avançado. O presente artigo pretende rever sucintamente o processo de evolução tumoral e respetiva interação com o sistema imune, bem como o mecanismo de ação dos “checkpoints” inibitórios por forma a melhor compreender os novos alvos da imunoterapia no melanoma avançado, que serão revistos em trabalho futuro

Alopécia Permanente Pós-Quimioterapia com Resposta Favorável ao Minoxidil Tópico

Permanent chemotherapy-induced alopecia is uncommon and has primarily been reported after high-dose busulfan chemotherapy in bone marrow transplant patients. Nevertheless, cases of PCIA, after taxane chemotherapy protocols for breast cancer, have been recently described. Despite the impact on patients’ quality of life, no consistently effective treatment has been previously described for taxane-associated permanent chemotherapy-induced alopecia. We herein report a case of a 38-year-old woman who presented inaugural and persistent hair loss after completion of adjuvant chemotherapy with taxane (docetaxel) for breast carcinoma, 2 years before the present observation. After 6 months of continuous therapy with topical minoxidil solution 5%, twice daily, significant hair regrowth was noted. We discuss the pathophysiology of permanent chemotherapy-induced alopecia and the effects of minoxidil on hair growth, in order to substantiate topical minoxidil 5% as an option to consider in the therapeutic approach for permanent chemotherapy-induced alopecia.A alopécia permanente pós-quimioterapia é um efeito adverso raro, classicamente associada a altas doses de quimioterapia sistémica com busulfan para transplante de medula óssea. Recentemente têm sido descritos casos de alopécia permanente pós-quimioterapia em doentes submetidos a quimioterapia sistémica com taxanos no carcinoma da mama. Na revisão da literatura não existem orientações terapêuticas consistentes para esta entidade com impacto importante na qualidade de vida dos doentes. Descreve-se o caso de uma doente de 38 anos que desenvolveu alopecia inaugural e permanente após quimioterapia com taxanos (docetaxel) para carcinoma da mama, com 2 anos de evolução à data da observação. Após 6 meses de tratamento tópico com solução de minoxidil 5%, em regime bidiário, assistiu-se a resposta clínica favorável. Os autores revêm o provável mecanismo patológico da alopécia permanente pós-quimioterapia, bem como os efeitos do minoxidil tópico no ciclo do cabelo, por forma a sustentar este fármaco como opção terapêutica a considerar neste tipo de alopecia

Neurotequeoma Celular em Criança: Descrição de um Caso Invulgar e Breve Revisão da Literatura

Neurothekeoma is a rare benign neoplasm of uncertain histogenesis. Progresses in immunohistochemistry have brought new insights into its cellular differentiation and origin, recognizing the possibility of a fibrohystiocitic lineage. Also, it has been subclassified histopathologically as either myxoid, cellular, or mixed type, depending on the amount of myxoid matrix and on immunohistochemical analysis. Few cases of cellular neurothekeoma have been reported. Most of them are found on the head, neck and upper extremities and mostly in young female adults. On review of literature we have not found reports regarding dermoscopic features of neurothekeoma. Herein we report an uncommon case of cellular neurothekeoma on the axilla of a 7–year-old girl, with description of its dermoscopic findings.O neurotequeoma é uma neoplasia benigna, rara, cuja histiogénese permanece incerta. Os avanços nos estudos com a imunohistoquímica, no entanto, permitiriam o reconhecimento de uma possível origem na linhagem fibrohistiocitária. Histopatologicamente são reconhecidas três variantes de acordo com a quantidade de matriz mixóide e com a análise imunohistoquímica: mixóide, celular ou misto. Os raros casos reportados, localizaram-se sobretudo na cabeça, pescoço e membros superiores, em mulheres jovens. Na revisão da literatura não há referência às características dermatoscópicas do neurotequeoma. Neste contexto, descrevemos o caso invulgar de um neurotequeoma celular, localizado na axila de uma criança de 7 anos, do sexo feminino, e respectivos achados dermatoscópicos

RECIDIVA NA DOENÇA DE HANSEN - ESTUDO RETROSPECTIVO E DESCRITIVO DE 5 ANOS

Introduction: Relapse of Hansen's disease refers to the appearance of new signs and symptoms in patients with a previous diagnosis and who completed the treatment regimen proposed by WHO.Objectives: To determine and characterize relapse cases of Hansen's disease within five years (2008-2012), in Hansen's disease consultation from Hospital Curry Cabral.Material and Methods: We conducted a retrospective and descriptive review of clinical records, identifying cases in a total of 89 patients seen in consultation in that period. The minimum follow-up time was 6 months. In all cases, clinical suspicion of relapse was confirmed by bacteriological and histopathological examination.Results: We identified 4 cases of relapse, which corresponded to 4.5% of patients observed, all with a previous diagnosis of borderline lepromatous clinical form, according to the Ridley-Jopling classification. Therapy has been established for multibacillar forms according to WHO scheme in all cases. Relapses occurred in a follow-up period between 7 and 16 months after treatment discontinuation.Discussion: The frequency of relapse in this population was higher than that observed in most studies. There was poor adherence to therapy in all cases, admitted as the cause of relapse, after excluded other factors. We emphasize the importance of regular monitoring of patients undergoing treatment, to ensure adherence and effectiveness of therapy.Introdução: A recidiva na doença de Hansen refere-se ao aparecimento de novos sinais e sintomas em doentes com diagnóstico prévio e que completaram o esquema de tratamento proposto pela OMS.Objectivos: Determinar e caracterizar os casos de recidiva da doença de Hansen num período de 5 anos (2008-2012), na consulta de doença de Hansen do Hospital Curry Cabral.Material e Métodos: Realizou-se um estudo retrospectivo e descritivo, através da consulta dos processos clínicos, com identificação dos casos num total de 89 doentes observados na consulta no referido período. O tempo mínimo de seguimento foi de 6 meses. Em todos os casos, a suspeita clínica de recidiva foi confirmada por baciloscopias e exame histopatológico.Resultados: Foram identificados 4 casos de recidiva, o que correspondeu a 4,5% do total dos doentes observados, todos com diagnóstico prévio da forma clínica borderline lepromatosa, de acordo com a classificação de Ridley-Jopling. Foi instituída terapêutica para as formas multibacilares de acordo com esquema OMS em todos os casos. As recidivas ocorreram num período de seguimento entre 7 e 16 meses após interrupção do tratamento.Discussão: A frequência da recidiva da doença na população de doentes foi superior à observada na maioria dos estudos. Verificou-se incumprimento da terapêutica em todos os doentes, admitida como causa de recidiva, excluídos outros factores. Destacamos a importância do acompanhamento regular dos doentes em tratamento, permitindo assegurar a adesão à terapêutica e a sua eficácia

Extragenital Gonorrhoea in Men Who Have Sex with Men: A Retrospective Study in a STI Clinic in Lisbon, Portugal

Introduction: Recent studies worldwide reveal a significant prevalence of extragenital infections by Neisseria gonorrhoeae among men who have sex with men. We aimed to analyse the frequency and characteristics of extragenital gonococcal infections diagnosed in men who have sex with men in a walk-in Sexually Transmitted Infection clinic in Lisbon, Portugal. Material and Methods: We conducted a cross-sectional, retrospective study of the anorectal and/or oropharyngeal Neisseria gonorrhoeae infections in men who have sex with men, diagnosed in our Sexually Transmitted Infection clinic between January 2014 and December 2016. Results: We found extragenital infection in 87 cases of gonorrhoea identified in men who have sex with men in this period, including: 49 cases of anorectal disease, 9 of oropharyngeal disease, 13 cases of infection at both extragenital sites, and 16 of simultaneous extragenital and urogenital gonorrhoea. Patients’ ages ranged from 17 to 64 years (median: 28 years). Forty-seven (54%) of the patients did not present with any extragenital symptoms. Thirty (35%) were human immunodeficiency virus-1-positive. Discussion: Since most extragenital Neisseria gonorrhoeae infections are asymptomatic, they may be missed and go untreated unless actively investigated. Current international guidelines recommend the screening of gonorrhoea at extragenital sites in men who have sex with men because anorectal and oropharyngeal infections constitute a potential disease reservoir, and may facilitate transmission and/or acquisition of human immunodeficiency virus infection. Conclusion: Our results highlight the relevance of testing men who have sex with men for Neisseria gonorrhoeae at extragenital sites, regardless of the existence of local complaints. The implementation of adequate screening programmes in Portugal should be considered. We also reinforce the need to raise awareness in the population regarding the adoption of prophylactic measures against transmission of sexually transmitted infections during anal and/or oral sexual exposure

Association of Vitiligo and Halo Nevus

An 8-year-old boy presented for evaluation of a hypopigmented halo which developed around the congenital melanocytic nevus (CMN), with one year of evolution. [...] Received: 20/04/2017 - Accepted: 11/12/2017

Cardiac Arrest Post Voluntary Intoxication with Propafenone: Date of submission: 01-10-2018 | Date of acceptance: 18-01-2019 | Published: 15-07-2019

We report the case of a 17-year-old girl, observed in the emergency room 1.5 hours after voluntary ingestion of 6 grams of propafenone and 1.5 grams of ibuprofen. On arrival, she was conscious and without arrhythmias noted in the electrocardiogram. Gastric lavage was performed and activated charcoal administered. Fifteen minutes later, a convulsive episode was followed by sudden asystole, from which she recovered after 4 minutes of advanced life support. Subsequently, she had 2 episodes of asystole. She was then placed on inotropic support, but due to persistent haemodynamically significant bradycardia she required a transvenous temporary pacemaker. She was then admitted to Paediatric Intensive Care Unit, where for 72 hours post admission she remained haemodynamically unstable pacemaker-dependent. She was discharged on D8, fully recovered and without neurological deficits. The favourable outcome was due swift institution of cardiorespiratory resuscitation measures as well as inotrope support and transvenous temporary cardiac pacing

Ciência, Crise e Mudança. 3.º Encontro Nacional de História das Ciências e da Tecnologia. ENHCT2012

III Encontro Nacional de História das Ciências e da Tecnologia. O Centro de Estudos de História e Filosofia da Ciência, organiza o 3.º Encontro Nacional de História da Ciência e da Técnica, sob o tema «Ciência, Crise e Mudança» que tem lugar na Universidade de Évora, nos dias 26, 27 e 28 de Setembro de 2012. O Primeiro Encontro Nacional de História da Ciência teve lugar em 21 e 22 Julho de 2009, no seguimento do programa de estímulo ao de¬senvolvimento da História da Ciência em Portugal e de valorização do património cultural e científico do País, lançado pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Ensino Superior (MCTES) em 31 de Janeiro desse ano. A sua organização coube a investigadores do Instituto de História Contemporânea (IHC), da FCSH da UNL, e do Centro Científico e Cultural de Macau (CCCM), em cujas instalações se realizou. De en¬tre as conclusões do Encontro, destacou-se a de realizar periodicamen¬te novos Encontros Nacionais, a serem organizados de forma rotativa por diferentes centros e núcleos de investigadores. Na sequência deste Primeiro Encontro, o Centro Interuniversitário de História das Ciências e da Tecnologia (CIUHCT) organizou, entre 26 e 28 de Julho de 2010, o II Encontro, dedicado ao tema “Comunicação das Ciências e da Tecnologia em Portugal: Agentes, Meios e Audiências”. Cabe agora ao CEHFCi cumprir o que foi decidido no final deste Encontro. Na situação económica e política que hoje vivemos torna-se particularmente urgente aprofundar o estudo e o debate sobre a interação entre a Sociedade, a Ciência e a sua História. Coordenação Científica e Executiva do encontro estiveram a cargo de dois investigadores CEHFCi: Maria de Fátima Nunes, José Pedro Sousa Dia