Synthesis and antitumor activities of new N-(5-benzylthiazol-2-yl)-2-(heteryl-5-ylsulfanyl)-acetamides

Aim. Synthesis of series of new N-(5-benzyl-thiazol-2-yl)-2-(heteryl-5-ylsulfanyl)-acetamides and study on their anticancer activity. Methods. Organic synthesis, analytical and spectral meth-ods, pharmacological screening. Results. [2-chloro-N-(5-aryl-1,3-thiazol-2-yl)acetamides 3a-h have been prepared in good yields] by the reaction of 2-amino-5-(R-benzyl)thiazoles with chloroacetyl chloride. The obtained compounds react with 1-phenyl-1H-tetrazole-5- 4, 4-allyl-5-phenyl-4H-[1,2,4]triazole-3- 5a, 4-allyl-5-furan-2-yl-4H-[1,2,4]triazole-3- 5b thioles, pyrimidine-2- 6a and 4,6-dimethyl-pyrimidine-2- thioles 6b to form series of novel N-(5-benzyl-thiazol-2-yl)-2-(heterylsulfanyl)acetamides with yields 65-96%. These compounds have been evaluated for their anticancer activity against 60 cancer cell lines in the concentration of 10 µM. The human tumour cell lines were derived from nine different cancer types: leukemia, melanoma, lung, colon, CNS, ovarian, renal, prostate, and breast cancers. The synthesized compounds displayed moder-ate activity in the in vitro screening with the tested cell lines. However, it was observed a selective influence of some compounds on several cancer cell lines. Compounds 7c, 8a, 8d and 9c-g have been found to be active and highly selective towards the] HOP-92 Non-Small Cell Lung Cancer cell line (GP = 39.45 – 65.63%), whereas 2-(4,6-R1-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-N-[(5-R-benzyl)-thiazol-2-yl]-acetamides 9c-h are active towards the UO-31 Renal Cancer cell line (GP = 34.43 – 60.58%). Compounds 7c possessed significant activity towards the SNB-75 CNS Cancer cell line (GP = -3.83 %), 7f – on the OVCAR-4 Ovarian Cancer cell line (GP = 14.66 %), 8d – on the HS 578T Breast Cancer cell line (GP = 11.09%), 9g – on the NCI-H226 Non-Small Cell Lung Can-cer (GP = 9.75%) and UO-31 Renal Cancer cell lines (GP = 16.35%). Conclusions. A series of new 2-amino-5-arylmetylthiazole derivatives was synthesized. It was established that these com-pounds are promising in the search for innovative anti-cancer agents.Мета. Cинтез та вивчення протипухлинної активності ряду нових N-(5-бензилтіазол-2-іл)-2-(гетерил-5-ілсульфаніл)ацетамідів. Методи. Органічний синтез, аналітичні та спектральні методи, фармакологічний скринінг. Результати. Реакцією 2-аміно-5-(R-бензил)тіазолів з хлорацетилхлоридом отримано 2-хлор-N-(5-арил-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміди 3a-h з добрими виходами. Вони взаємодіють з 1-феніл-1Н-тетразол-5-4, 4-аліл-5-феніл-4H-[1,2,4] триазол-3-5а, 4-аліл-5-фуран-2-іл-4H-[1,2,4]триазол-3-5b, тіолами, а також піримідин-2-6а та 4,6-диметилпіримідин-2-6b тіолами з утворенням ряду нових N-(5-бензилтіазол-2-іл)-2-(гетерилсульфаніл)ацетамідів з виходом 65-96%. Для цих сполук у концентрації 10 мкМ вивчено протипухлинну активність на 60 лініях раку. Клітини пухлин людини було отримано з дев’яти різних типів раку: лейкемії, меланоми, легенів, епітелію, ЦНС, яєчників, нирок, простати та молочної залози. Зазначені сполуки проявили помірковану активність при скринінгу in vitro на більшості клітинних лініях. Проте спостерігалася селективність дії деяких сполук. Встановлено, що сполуки 7c, 8a, 8d та 9c-g були активними та виявили високу селективність відносно клітинної лінії раку легенів НМС-92 (GP = 39,45–65,63%), тоді як 2-(4,6-R1-піримідін-2-іл-сульфаніл)-N-[(5-R-бензил)тіазол-2-іл]ацетати (9c-h) активні щодо клітинної лінії UO-31. (GP = 34,43–60,58%). Сполука 7с є високоактивною щодо клітинної лінії раку ЦНС SNB-75 (GP = -3,83%), 7f – до лінії раку яєчників OVCAR-4 (GP = 14,66%), 8d – до лінії раку молочної залози HS 578T (GP = 11,09%), а 9g – до ліній недрібноклітинного раку легень NCM-H226 (GP = 9,75%) та раку нирок UO-31 (GP = 16,35%). Висновки. Синтезовано ряд нових похідних 2-аміно-5-арилметилтіазолу. Встановлено, що ці сполуки є перспективними для пошуку інноваційних протиракових агентів.Цель. Cинтез и изучение противоопухолевой активности ряда новых N-(5-бензилтиазол-2-ил)-2-(гетерил-5-илсульфанил)ацетамидов. Методы. Органический синтез, аналитические и спектральные методы, фармакологический скрининг. Результаты. Реакцией 2-амино-5-(R-бензил)тиазолов с хлорацетилхлоридом получены 2-хлор-N-(5-арил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамиды 3a-h с хорошими выходами. Они взаимодействуют с 1-фенил-1Н-тетразол-5-4, 4-аллил-5-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-5а, 4-аллил-5-фуран-2-ил-4H-[1,2,4]триазол-3-5b тиолами, а также пиримидин-2-6а и 4,6-диметилпиримидин-2-6b тиолами с образованием ряда новых N-(5-бензилтиазол-2-ил)-2(гетерилсульфанил)ацетамидов с выходом 65-96%. Для этих соединений в концентрации 10 мкм изучено противоопухолевую активность на 60 линиях рака. Клетки опухолей были получены из девяти различных типов рака: лейкемии, меланомы, легких, эпителия, ЦНС, яичников, почек, простаты и молочной железы. Полученные соединения проявили умеренную активность при скрининге in vitro на большинстве клеточных линий. Однако наблюдалось селективное влияние некоторых соединений. Установлено, что соединения 7c, 8a, 8d и 9c-g активны и обнаружили высокую селективность по отношению к клеточной линии рака легких НМС-92 (GP = 39,45–65,63%), тогда как 2-(4,6-R1-пиримидин-2-илсульфанил)-N-[(5-R-бензил)тиазол-2-ил]ацетаты (9c-h) активны в отношении клеточной линии рака опухолей UO-31. (GP = 34,43–60,58%). Соединение 7с высокоактивно относительно линии рака ЦНС SNB-75 (GP = -3,83%), 7f – к линии рака яичников OVCAR-4 (GP = 14,66%), 8d – к линии рака молочной железы HS 578T (GP = 11,09%), а 9g – к линиям немелкоклеточного рака легких NCM-H226 (GP = 9,75%) и рака почек UO-31 (GP = 16,35%). Выводы. Синтезирован ряд новых производных 2-амино-5-арилметилтиазола. Установлено, что эти соединения являются перспективными для поиска инновационных противораковых агентов

Antineoplastic activity of novel thiazole derivatives

The development of novel efficient substances for anticancer chemotherapy is an important problem of medicinal chemistry. Aim. To evaluate the level of cytotoxic action of novel thiazole derivatives towards tumor cell lines of different origin. Methods. Four N acylated 2-amino-5-benzyl-1,3-thiazoles (5a–d) were synthesized by reaction of 2-amino-5-R-benzyl-1,3-thiazoles with acid chlorides in the presence of triethylamine in the dioxane medium. Anticancer screening of the synthesized thiazoles was performed by the MTT assay. Results. Thiazole derivatives were shown to exert antineoplastic activity towards different types of tumor cells. The anti-glioma and anti-melanoma selectivity of these derivatives action was demonstrated. The compound 5a was found to be the most toxic for human glioblastoma U251 cells and human melanoma WM793 cells. At the same time, the created compounds possessed low toxicity towards pseudo-normal cells. Conclusion. The novel thiazole derivative 5a was the most toxic against human glioblastoma and melanoma cells.Створення нових ефективних субстанцій для використання у протипухлинній хіміотерапії є актуальним напрямком медичної хімії. Мета. Дослідити цитотоксичну дію нових похідних тіазолу щодо пухлинних клітин різного тканинного походження. Мето-ди. Чо-ти-ри нові N-ацильованих 2-аміно-5-бензил-1,3-тіазолів (субстанції 5a‑d) були синтезовані взаємодією 2-аміно-5-R-бензил-1,3-тіазолів з ацилхлоридами у середовищі діоксану за наявності триетиламіну. Для дослідження протипухлинної активності похідних тіазолу використовували МТТ-тест. Результа-ти. Вста-новлено, що деякі похідні тіазолу мають антинеопластичну активність щодо пухлинних клітин різного тканинного походження. Показано селективну антигліомну та антимеланомну дію досліджуваних сполук. Речовина 5а має найбільш виражену цитотоксичну дію щодо клітин лінії U251 гліобластоми людини і лінії WM793 меланоми людини. Синтезовані сполуки мають низьку токсичність щодо псевдонормальних ембріональних клітин нирки. Висновок. Нове похідне тіазолу (речовина 5а) є перспективним цитотоксичним чинником для дії на клітини гліобластоми і меланоми.Разработка и синтез новых производных тиазола являются перспективным направлением медицинской химии и противоопухолевой терапии. Цель. Изучение цитотоксического действия новых производных тиазола в отноше-нии злокачественных клеток различного тканевого происхождения. Методы. Четыре новых N-ацилированных 2-амино-5-бензил-1,3-тиазола (5a–d) были синтезированы взаимодействием 2-амино-5-R-бензил-1,3-тиазолов с ацилхлоридами в присутствии триэтиламина в среде диоксана. Исследование противоопухолевой активности тиа-золов проводили с использованием МТТ-анализа. Результаты. Уста-нов-лено, что производные тиазола оказывают противоопухолевое действие на некоторые типы опухолей. Было подтверждено селективное антиглиомное и ан-тимеланомное действие соединений. Соединение 5а проявляет наиболее выраженное цитотоксическое действие на опухолевые клетки U251 глиобластомы человека и WM793 меланомы человека. Исследованные соединения обла-дают низкой токсичностью по отношению к псевдо-нормальным эмбриональным клеткам почек. Вывод. Соедине-ние 5а является перспективным токсическим агентом для клеток глиобластомы и меланомы

The first example of an intramolecular Diels-Alder furan (IMDAF) reaction of iminium salts and its application in a short and simple synthesis of the isoindolo[1, 2-a]isoquinoline core of the jamtine and hirsutine alkaloids

1-(2-Furyl)-3, 4-dihydroisoquinolines, easily prepared from readily available phenethylamines undergo tandem alkylation/[4+2]-cycloaddition with allyl halides. The reaction proceeds via 2-allyl-1-furyl-3, 4- dihydroisoquinolinium salt formation and subsequent intramolecular exo-Diels-Alder reaction of furan with the allyl fragment (IMDAF reaction). The adducts formed include the basic structural element of the isoindolo[1, 2-a]isoquinoline alkaloids jamtine and hirsutine. © 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved

The first example of an intramolecular Diels-Alder furan (IMDAF) reaction of iminium salts and its application in a short and simple synthesis of the isoindolo[1, 2-a]isoquinoline core of the jamtine and hirsutine alkaloids

1-(2-Furyl)-3, 4-dihydroisoquinolines, easily prepared from readily available phenethylamines undergo tandem alkylation/[4+2]-cycloaddition with allyl halides. The reaction proceeds via 2-allyl-1-furyl-3, 4- dihydroisoquinolinium salt formation and subsequent intramolecular exo-Diels-Alder reaction of furan with the allyl fragment (IMDAF reaction). The adducts formed include the basic structural element of the isoindolo[1, 2-a]isoquinoline alkaloids jamtine and hirsutine. © 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved

The intramolecular Diels-Alder vinylfuran (IMDAV) reaction: a short approach to aza-analogues of pinguisane-type sesquiterpenes

Abstract The reaction of readily accessible (3-furyl)allylamines with maleic anhydride, followed by a domino sequence involving acylation/cycloaddition/proton shift steps, led to the formation of furo[2,3-f]isoindoles - the aza-analogs of pinguisane-type sesquiterpenes. The key intramolecular Diels-Alder vinylfuran (IMDAV) reaction proceeded under mild conditions, with high levels of diastereoselectivity and satisfactory yields. © 2015 Elsevier Ltd

The intramolecular Diels-Alder vinylfuran (IMDAV) reaction: a short approach to aza-analogues of pinguisane-type sesquiterpenes

Abstract The reaction of readily accessible (3-furyl)allylamines with maleic anhydride, followed by a domino sequence involving acylation/cycloaddition/proton shift steps, led to the formation of furo[2,3-f]isoindoles - the aza-analogs of pinguisane-type sesquiterpenes. The key intramolecular Diels-Alder vinylfuran (IMDAV) reaction proceeded under mild conditions, with high levels of diastereoselectivity and satisfactory yields. © 2015 Elsevier Ltd