Etude du rôle de NM23 dans la transformation hépatique et la dissémination métastatique (une approche transgénique)

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

The NDPK/NME superfamily: state of the art

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NM23 et les genès Suppresseurs de métastases

La dissémination métastatique est la cause majeure des décès dus au cancer. Les mécanismes capables de conférer à une cellule tumorale un pouvoir métastatique sont complexes et encore mal connus. Plusieurs hypothèses sont proposées dont l’existence de cellules à potentiel métastatique dès les premières étapes de la formation de la tumeur primitive. Ce potentiel serait dû à la dérégulation de gènes spécifiques capables de favoriser ou d’inhiber la dissémination métastatique. Ainsi, les GSM, « gènes suppresseurs de métastases », objets de cet article, sont définis par leur capacité à supprimer in vivo le développement des métastases sans affecter la croissance de la tumeur primitive. La plupart des GSM modulent les voies de signalisation mettant en jeu les protéines G et la voie des MAP-kinases. Chez l’homme, plusieurs études cliniques ont établi une corrélation inverse entre l’expression de ces gènes dans la tumeur primitive et la survie des patients. Les GSM modulent le potentiel métastatique d’une tumeur essentiellement via des mécanismes épigénétiques, ce qui suggère qu’une réactivation de leur expression endogène pourrait constituer une voie thérapeutique anti-métastatique prometteuse. Nous présenterons dans cette synthèse les différents GSM connus actuellement, tout particulièrement NME (NM23), objet de nos recherches, ainsi que les voies de signalisation dans lesquelles ces gènes sont potentiellement impliqués

NM23 et les genès Suppresseurs de métastases

La dissémination métastatique est la cause majeure des décès dus au cancer. Les mécanismes capables de conférer à une cellule tumorale un pouvoir métastatique sont complexes et encore mal connus. Plusieurs hypothèses sont proposées dont l’existence de cellules à potentiel métastatique dès les premières étapes de la formation de la tumeur primitive. Ce potentiel serait dû à la dérégulation de gènes spécifiques capables de favoriser ou d’inhiber la dissémination métastatique. Ainsi, les GSM, « gènes suppresseurs de métastases », objets de cet article, sont définis par leur capacité à supprimer in vivo le développement des métastases sans affecter la croissance de la tumeur primitive. La plupart des GSM modulent les voies de signalisation mettant en jeu les protéines G et la voie des MAP-kinases. Chez l’homme, plusieurs études cliniques ont établi une corrélation inverse entre l’expression de ces gènes dans la tumeur primitive et la survie des patients. Les GSM modulent le potentiel métastatique d’une tumeur essentiellement via des mécanismes épigénétiques, ce qui suggère qu’une réactivation de leur expression endogène pourrait constituer une voie thérapeutique anti-métastatique prometteuse. Nous présenterons dans cette synthèse les différents GSM connus actuellement, tout particulièrement NME (NM23), objet de nos recherches, ainsi que les voies de signalisation dans lesquelles ces gènes sont potentiellement impliqués

The mitochondrial nucleoside diphosphate kinase (NDPK-D/NME4), a moonlighting protein for cell homeostasis

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NME4 at the crossroads of mitochondrial dynamics and signaling: roles in shaping mitochondria, initiating mitophagy and cell morphology

International audienceThe well-established function of the mitochondrial intermembrane space protein NME4 (also called NDPK-D or NM23-H4) is phosphotransfer activity as a nucleoside diphosphate kinase (NDPK). However, recent data have revealed a second function in lipid signaling that triggers mitophagy, a critical process for cell homeostasis. This latter function involves NME4-mediated intermembrane phospholipid transfer activity, leading to externalization of cardiolipin (CL) from the mitochondrial inner membrane to the mitochondrial surface. Interestingly, both functions seem to involve an interaction of NME4 with OPA1, a dynamin-like GTPase of the mitochondrial inner membrane. First, NME4 directly fuels OPA1 with GTP via its NDPK bioenergetic activity. However, also the CL transfer activity of NME4 is related to OPA1, since OPA1 seems to be a negative regulator of this NME4 CL transfer. Our current model suggests that NME4/OPA1 complexes exist in healthy mitochondria to maintain OPA1 functions in inner membrane fusion and dynamics. Upon OPA1 cleavage, an early step during mitophagy, NME4 may be released from these complexes, allowing simultaneous interactionof the hexameric NME4 complex with inner and outer mitochondrial membrane and CL transfer. Our most recent data on HeLa cells reveal that ablating either NME4 function, phosphotransfer or lipid transfer, affects cell morphology and motilit

The mammalian Nm23/NDPK family: from metastasis control to cilia movement

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Case report: Changes in the levels of stress hormones during Takotsubo syndrome

International audienceBackground Takotsubo syndrome is an acute cardiac condition usually involving abnormal regional left ventricular wall motion and impaired left ventricular contractility. It is due mainly to hyper-stimulation of the sympathetic nerve system, inducing an excess of catecholamines, usually triggered by intense psychological or physiological stress. The relationship between Takotsubo syndrome and the circulating stress hormones cortisol and copeptin (a surrogate marker of arginine vasopressin) has not been well documented. Case summary Here, we describe the dynamic changes in circulating cortisol and copeptin during an entire episode of Takotsubo syndrome in a post-partum woman after spontaneous vaginal delivery. The patient was diagnosed with inverted Takotsubo syndrome accompanied by HELLP syndrome. We found qualitative and quantitative changes in cortisol: a loss of circadian rhythm and a three-fold elevation in the plasma concentration of the hormone with a peak appearing several hours before circulating cardiac biomarkers began to rise. By contrast, levels of copeptin remained normal during the entire episode. Discussion Our findings indicate that the levels of cortisol change during Takotsubo syndrome whereas those of copeptin do not. This association between elevated cortisol and Takotsubo syndrome suggests that aberrant levels of this stress hormone may contribute to the observed cardiac pathology. We conclude that biochemical assays of circulating cortisol and cardiac biomarkers may be a useful complement to the diagnosis of Takotsubo syndrome by non-invasive cardiac imaging