Fluorinated isoxazolidinyl derivatives of nucleobases

Wydział ChemiiW niniejszej pracy doktorskiej, jednym z celów badawczych było otrzymanie fluorowanych izoksazolidynowych pochodnych adenozyny, w których dodatkowa modyfikacja w postaci podstawienia reszty pseudocukrowej podstawnikiem zawierającym fluor, odbywała się zgodnie z dwoma odrębnymi strategiami syntetycznymi. W pierwszym przypadku wykorzystana została fluorowana N-winylowa pochodna adeniny która reagowała z odpowiednio N-podstawionym nitronem, z kolei druga strategia polegała na wykorzystaniu N-winylo adeniny w roli dipolarofila oraz fluorowanego nitronu. Jako że aktywność biologiczna syntetycznych analogów nukleozydów często uzależniona jest od możliwości ulegania przez owe związki procesowi wewnątrzcząsteczkowej fosforylacji, w ramach prowadzonych badań syntetycznych postanowiono podjąć próby funkcjonalizacji otrzymanych wcześniej izoksazolidynowych pochodnych adeniny. W wyniku realizacji prac badawczych otrzymano również szereg izoksazolidynowych pochodnych C5-podstawionych uracyli, wykorzystując reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronów do wiązania C5=C6 pierścienia sześcioczłonowego. Analiza NMR otrzymanych związków wskazuje na występowanie zjawiska zahamowanej inwersji konfiguracji atomu azotu pierścienia izoksazolidyny, które zbadane było z wykorzystaniem metod spektroskopowych oraz obliczeń teoretycznych.First research goal of herein doctoral project was to synthesize new trifluoromethyl-substituted isoxazolidynyl derivatives of nucleobases in which trifluoromethyl group was introduced to the target structure thru two separate synthetic strategies. In first approach N-fluorovinyl derivatives of adenine react with N-alkilomethylenenitrones and in second approach N-vinylnucleobases react with prochiral N-alkyltrifluorometylnitrones. Due to biological activity is often dependent of the intramolecular phosphorylation ability of the nucleoside analogue, further investigations on the synthesis of fluorinated derivatives, possessing also hydroxymethyl or phosphonate groups in the isoxazolidynyl moiety were taken. As a result of further research work on 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones to fluorinated N-vinyl pyrimidine nucleobases, a series of new fused isoxazolidines were additionally prepared from reactions between 1,3-dimethyluracil derivatives with N-alkylmethylenenitrones. NMR analysis of obtained compounds indicates the slow nitrogen inversion process, which was study in both low temperature NMR and the theoretical calculations

Fluorinated isoxazolidinyl derivatives of nucleobases

Wydział ChemiiW niniejszej pracy doktorskiej, jednym z celów badawczych było otrzymanie fluorowanych izoksazolidynowych pochodnych adenozyny, w których dodatkowa modyfikacja w postaci podstawienia reszty pseudocukrowej podstawnikiem zawierającym fluor, odbywała się zgodnie z dwoma odrębnymi strategiami syntetycznymi. W pierwszym przypadku wykorzystana została fluorowana N-winylowa pochodna adeniny która reagowała z odpowiednio N-podstawionym nitronem, z kolei druga strategia polegała na wykorzystaniu N-winylo adeniny w roli dipolarofila oraz fluorowanego nitronu. Jako że aktywność biologiczna syntetycznych analogów nukleozydów często uzależniona jest od możliwości ulegania przez owe związki procesowi wewnątrzcząsteczkowej fosforylacji, w ramach prowadzonych badań syntetycznych postanowiono podjąć próby funkcjonalizacji otrzymanych wcześniej izoksazolidynowych pochodnych adeniny. W wyniku realizacji prac badawczych otrzymano również szereg izoksazolidynowych pochodnych C5-podstawionych uracyli, wykorzystując reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronów do wiązania C5=C6 pierścienia sześcioczłonowego. Analiza NMR otrzymanych związków wskazuje na występowanie zjawiska zahamowanej inwersji konfiguracji atomu azotu pierścienia izoksazolidyny, które zbadane było z wykorzystaniem metod spektroskopowych oraz obliczeń teoretycznych.First research goal of herein doctoral project was to synthesize new trifluoromethyl-substituted isoxazolidynyl derivatives of nucleobases in which trifluoromethyl group was introduced to the target structure thru two separate synthetic strategies. In first approach N-fluorovinyl derivatives of adenine react with N-alkilomethylenenitrones and in second approach N-vinylnucleobases react with prochiral N-alkyltrifluorometylnitrones. Due to biological activity is often dependent of the intramolecular phosphorylation ability of the nucleoside analogue, further investigations on the synthesis of fluorinated derivatives, possessing also hydroxymethyl or phosphonate groups in the isoxazolidynyl moiety were taken. As a result of further research work on 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones to fluorinated N-vinyl pyrimidine nucleobases, a series of new fused isoxazolidines were additionally prepared from reactions between 1,3-dimethyluracil derivatives with N-alkylmethylenenitrones. NMR analysis of obtained compounds indicates the slow nitrogen inversion process, which was study in both low temperature NMR and the theoretical calculations

Development of Composite, Reinforced, Highly Drug-Loaded Pharmaceutical Printlets Manufactured by Selective Laser Sintering—In Search of Relevant Excipients for Pharmaceutical 3D Printing

3D printing by selective laser sintering (SLS) of high-dose drug delivery systems using pure brittle crystalline active pharmaceutical ingredients (API) is possible but impractical. Currently used pharmaceutical grade excipients, including polymers, are primarily designed for powder compression, ensuring good mechanical properties. Using these excipients for SLS usually leads to poor mechanical properties of printed tablets (printlets). Composite printlets consisting of sintered carbon-stained polyamide (PA12) and metronidazole (Met) were manufactured by SLS to overcome the issue. The printlets were characterized using DSC and IR spectroscopy together with an assessment of mechanical properties. Functional properties of the printlets, i.e., drug release in USP3 and USP4 apparatus together with flotation assessment, were evaluated. The printlets contained 80 to 90% of Met (therapeutic dose ca. 600 mg), had hardness above 40 N (comparable with compressed tablets) and were of good quality with internal porous structure, which assured flotation. The thermal stability of the composite material and the identity of its constituents were confirmed. Elastic PA12 mesh maintained the shape and structure of the printlets during drug dissolution and flotation. Laser speed and the addition of an osmotic agent in low content influenced drug release virtually not changing composition of the printlet; time to release 80% of Met varied from 0.5 to 5 h. Composite printlets consisting of elastic insoluble PA12 mesh filled with high content of crystalline Met were manufactured by 3D SLS printing. Dissolution modification by the addition of an osmotic agent was demonstrated. The study shows the need to define the requirements for excipients dedicated to 3D printing and to search for appropriate materials for this purpose