Increased factor VIII plays a significant role in plasma hypercoagulability phenotype of patients with cirrhosis

Background In cirrhosis, thrombin generation (TG) studied in the presence of thrombomodulin (TM) indicates plasma hypercoagulability. Although the role of proteinC (PC) deficiency has been investigated, the influence of an increase in the factorVIII level has never been addressed.Objectives We investigated the roles of high FVIII and low PC levels in increased TG in the presence of TM.Methods Blood samples were prospectively collected from 35 healthy controls and 93 patients with cirrhosis (Child-Turcotte-Pugh [CTP]-A, n=61; CTP-B, n=19; and CTP-C, n=13) and FVIII levels >150% (n=48) and/or PC levels <70% (n=88). TG was performed with tissue factor (5pm), phospholipids, and TM (4nm). FVIII and PC levels were normalized by adding an inhibitory anti-FVIII antibody and exogenous PC, respectively.Results The endogenous thrombin potential (ETP) in the presence of TM was higher in patients than in controls. After FVIII normalization, the ETP (median) decreased from 929nmmin to 621nmmin (CTP-A), 1122nmmin to 1082nmmin (CTP-B), and 1221nmmin to 1143nmmin (CTP-C); after PC normalization, it decreased from 776nmmin to 566nmmin (CTP-A), 1120nmmin to 790nmmin (CTP-B), and 995nmmin to 790nmmin (CTP-C). The ETP was reduced by 17% and 30%, respectively, but normal TG was not restored. When both FVIII and PC levels were normalized, the ETP decreased from 929nmmin to 340nmmin (CTP-A), 1122nmmin to 506nmmin (CTP-B), and 1226nmmin to 586nmmin (CTP-C), becoming similar to control levels.Conclusion Cirrhosis-induced plasma hypercoagulability, as demonstrated in these experimental conditions, can be partly explained by opposite changes in two factors: PC level (decrease) and FVIII level (increase)

L’étude des altérations métaboliques par spectroscopie RMN du carcinome hépato-cellulaire développé sur cirrhose ou sur foie non cirrhotique a mis en évidence l’existence de deux formes de CHC

National audienc

Biomarqueurs Tissulaires et Profils Métaboliques des Carcinomes Hépato-Cellulaires développés sur Pathologie Hépatique sous-jacente Non Cirrhotique : Analyse en Spectroscopie par 1 H-RMN

National audienceLe Carcinome Hépato-Cellulaire (CHC) est la 3ème cause de mortalité par cancer dans le monde. Le CHC développé sur stéatopathies non alcooliques (Non Alcoholic Fatty Liver Disease ou NAFLD) survient dans 40% des cas en l'absence de cirrhose et échappe donc au dépistage systématique. En conséquence, il est essentiel de découvrir de nouveaux biomarqueurs du CHC et des pathologies prédisposantes. Patients et méthodes : L'étude a inclus 27 patients candidats à une hépatectomie. L'analyse métabolomique a porté sur 27 paires de tissus hépatiques associant Tissu Tumoral (TT) et Tissu Non Tumoral (TNT) prélevé à distance de la tumeur. Les extraits tissulaires aqueux et lipidiques ont été analysés en Spectroscopie 1H-RMN à 400 MHz. Résultats : Nos résultats portent sur l'étude des tissus hépatiques des 27 patients dont 24 présentaient un CHC. Les CHC des 24 patients sont associés à une pathologie hépatique sous-jacente évoluée au stade de cirrhose (n = 7) ou à une pathologie hépatique (stéatose et stéatohépatite dysmétaboliques) (n = 17) L'analyse des extraits tissulaires aqueux a permis de montrer que le TT présentait par rapport au TNT une accumulation de lactate, d'acides aminés (valine, leucine, glutamine, tyrosine, phénylalanine) et d'ascorbate; une diminution des taux de glucose, de glycogène et des métabolites du cycle de Krebs tels que le succinate et le fumarate (p<0.05). L'analyse des extraits lipidiques a révélé une augmentation du taux de cholestérol total et de cholestérol estérifié dans le TT et une diminution des taux d'acides gras polyinsaturés et de triglycérides par rapport au TNT (p<0.05). Conclusion : Cette étude a mis en évidence des biomarqueurs métaboliques spécifiques du CHC et le pouvoir discriminant de l'analyse du métabolome tissulaire

Etude des altérations métaboliques par spectroscopie RMN du carcinome hépatocellulaire développé sur cirrhose ou sur foie non cirrhotique

National audienceIntroduction Le Carcinome Hépato-Cellulaire (CHC) représente la 2ème cause de mortalité par cancer dans le monde. Parmi les pathologies prédisposant au CHC, les stéatoses hépatiques non alcooliques (NAFLD) liées au syndrome métabolique concernent 30% de la population générale aux Etats-Unis. Le CHC sur NAFLD se développe dans 40% des cas en l'absence de cirrhose, échappant ainsi au dépistage systématique recommandé chez les patients ayant une cirrhose. Il est urgent d'identifier les mécanismes de transformation maligne de la NAFLD et de déterminer si les mécanismes diffèrent en fonction de l'existence ou non d'une cirrhose. Le but de cette étude est de rechercher par métabolomique des biomarqueurs tissulaires de CHC associés à une NAFLD ou à une cirrhose Matériels et Méthodes L'analyse a inclus 28 paires de tissu de CHC et de Tissu Non Tumoral prélevé à distance (TNT) obtenues chez des patients ayant subi une hépatectomie. Parmi les 28 CHC, 9 étaient développés chez des patients atteints de cirrhose, et 19 chez des patients sans cirrhose (NAFLD). Des extraits aqueux et lipidiques des tissus ont été analysés par spectroscopie RMN-1H à 400 MHz. L’analyse statistique multivariée (OPLS-DA) des données spectrales (SIMCA 13 Umetrics) et la quantification des métabolites par intégration des signaux ont été réalisées Résultats L’analyse multivariée des données spectrales du tissu CHC sur cirrhose comparé au CHC sur NAFLD, a montré une discrimination des 2 groupes de CHC avec un taux élevé de β-hydroxybutyrate dans le CHC-cirrhose et un taux élevé de glutamine dans le CHC-NAFLD. Dans le but de soustraire l’influence de la pathologie sous-jacente, nous avons proposé de confronter deux modèles d’OPLS-DA obtenus à partir de données spectrales du tissu CHC-cirrhose versus TNT cirrhose et du tissu CHC-NAFLD versus TNT NAFLD. Le SUS (Shared and Unique Structure)-plot révèle des métabolites spécifiques de chaque type de CHC. Ainsi le CHC-Cirrhose est caractérisé par un taux élevé de β-hydroxybutyrate, tyrosine, phénylalanine, cholestérol, suggérant un dysfonctionnement mitochondrial. Le CHC-NAFLD est caractérisé par un taux élevé de glutamine et NAD, pouvant témoigner d’une activation de la voie β- caténine Conclusion Ces résultats suggèrent que le CHC développé sur NAFLD présenterait un profil métabolique différent du CHC développé sur cirrhose, ainsi les voies métaboliques du CHC développé sur NAFLD seraient différentes de celles du CHC associé à la cirrhose. Ces données devront être confirmées par un effectif plus importan