Sviluppo di Nuove Reazioni Sequenziali di Apertura Borilativa-Allilazione di Vinil Epossidi e Vinil Aziridine

RIASSUNTO DEL LAVORO DI TESI Nell’ambito della moderna chimica organica sintetica uno degli scopi maggiormente perseguiti è lo sviluppo di reazioni stereoselettive finalizzate all’ottenimento di composti con anche elevata complessità strutturale a partire da precursori semplici. Il lavoro svolto durante il compimento della tesi è stato imperniato sulla esecuzione di aperture di sistemi vinilossiranici e vinilaziridinici sia ciclici che lineari mediante formazione di un nuovo legame C-B. Per eseguire questo tipo di reazioni si è impiegato come fornitore di boro un composto portante il legame B-B quale il B2Pin2 (bis-pinacolatodiboro). La reazione è stata eseguita inizialmente con catalizzatori del rame ma in seguito all’insufficenza delle rese si è passati a più efficaci impianti catalitici a base di nichel. Importante è sottolineare come questa tipologia di reazione non avesse precedenti in letteratura su questo tipo di substrati eccezion fatta per una reazione analoga eseguita dal gruppo di lavoro di ricerca di Szabò su una unica vinilaziridina impiegando l’acido diboronico e catalizzatori a base di palladio(II). Lo spettro NMR dei composti ottenuti ha mostrato chiaramente la formazione di derivati allilboronici in cui era avvenuta la formazione del legame C-B. In base ad ulteriori analisi si è potuta dedurre la completa anti-selettività della reazione. Di particolare interesse risulta quindi l’ottenimento di derivati allilboronici ciclici funzionalizzati che non hanno precedenti in letteratura. In seguito alle difficoltà incontrate nell’isolare gli allilboronati prodotti (in particolare quelli derivati dagli epossidi), si è sviluppata una procedura one-pot in cui si impiegano gli allilboronati generati in situ nell’ambiente di reazione per eseguire l’allilazione di composti carbonilici, in particolare di aldeidi. Inoltre la reazione è stata estesa anche a composti azometinici. Ciò ci ha permesso di accedere ad una ampia classe di composti difunzionalizzati 1,3 in particolare 1,3-dioli, 1,3-diammine e 1,3-amminoalcoli. Per ciò che riguarda le immine impiegate non si sono ottenuti risultati ottimali con le azometine N-protette (N-Boc, N-Ts e N-Bz) mentre risultati migliori sono stati ottenuti con immine non N-protette generate in situ tramite reazione di composti carbonilici con ammoniaca in eccesso. E’ stato possibile dimostrare che la reazione procede con alta diastereoselettività verso l’isomero trans-treo che non è ottenibile tramite altre vie sintetiche più classiche. La diastereoselettività osservata è in linea rispetto a quanto ci si aspettava di avere in base alla semplice diasteroselettività della reazione di allilazione di composti carbonilici con allilboronati impartita dalla presenza di stati di transizione ciclici di tipo Zimmerman-Traxler. Ulteriori tipologie di impiego degli allilboronati da noi intraprese sono state l’ossidazione ad 1,3-amminoalcoli e di 1,3-dioli e la conversione in organotrifluoroborati, ottimi substrati per reazioni di coupling di tipo Suzuki

Advancing selectivity control with highly reactive organometallic reagents

De hoge reactiviteit van harder organometaal reagentia is tekenend voor, tegelijkertijd hun belangrijkste voordeel, alsmede hun limitatie. De voornaamste uitdaging voor methodologie ontwikkeling berust dan ook op de ontwikkeling van procedures die gebruik maken van deze hoge reactiviteit, maar tegelijkertijd de formatie van bijproducten onderdrukken. In dit schrift wordt beschreven waarin de mate van controle over de selectiviteit van Grignard en organolithium chemicaliën, met name in Cu en Pd gecataliseerde reacties, is vergroot. Het eerste deel van dit geschrift omvat de, in Cu gekatalyseerde allylische alkylatisch met Grignard reagentia, niet eerder geobserveerde synthese van Z-geconformeerde dubbele bindingen en ligand geïnduceerde Cu gekataliseerde allylische alkylatisch met organolithium reagentia in omgekeerde regioselectiviteit. Het gebruik van organolithium reagentia in Pd gekatalyseerde koppelingen met organo(pseudo)halides wordt beschreven in het tweede gedeelte. Deze reactie maakt volledig gebruik van de reactiviteit van organolithium reagentia, door snelle transformaties die plaatvinden onder ambiante condities, zonder de aanwezigheid van zij-reacties. Rekening houdende met het gemak waarmee organolithium reagentia gesynthetiseerd kunnen worden, wordt deze methodologie gezien als een belangrijk gereedschap ter verbetering van de relatief inefficiënte en tijdrovende Pd gekatalyseerde koppelingen, tot nog toe een van de meest gebruikte C-C binding creërende reacties

Palladium-Catalyzed C(sp³) C(sp²) Cross-Coupling of (Trimethylsilyl)methyllithium with (Hetero)Aryl Halides

The palladium-catalyzed direct cross-coupling of a range of organic chlorides and bromides with the bifunctional C(sp(3))-(trimethylsilyl)methyllithium reagent is reported. The use of Pd-PEPPSI-IPent as the catalyst allows for the preparation of structurally diverse and synthetically versatile benzyl- and allylsilanes in high yields under mild conditions (room temperature) with short reaction times.</p

Palladium-catalysed direct cross-coupling of secondary alkyllithium reagents

Palladium-catalysed cross-coupling of secondary C(sp3) organometallic reagents has been a long-standing challenge in organic synthesis, due to the problems associated with undesired isomerisation or the formation of reduction products. Based on our recently developed catalytic C-C bond formation with organolithium reagents, herein we present a Pd-catalysed cross-coupling of secondary alkyllithium reagents with aryl and alkenyl bromides. The reaction proceeds at room temperature and on short timescales with high selectivity and yields. This methodology is also applicable to hindered aryl bromides, which are a major challenge in the field of metal catalysed cross-coupling reactions

Z-Selective Copper-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation with Grignard Reagents

Allylic gem-dichlorides undergo regio- and enanantioselective (er up to 99:1) copper-catalyzed allylic alkylation with Grignard reagents affording chiral Z-vinyl chlorides. This highly versatile class of synthons can be subjected to Suzuki cross coupling affording optically active Z-alkenes and 1,3-cis,trans dienes

Z-Selective Copper-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation with Grignard Reagents

Allylic gem-dichlorides undergo regio- and enanantioselective (er up to 99:1) copper-catalyzed allylic alkylation with Grignard reagents affording chiral Z-vinyl chlorides. This highly versatile class of synthons can be subjected to Suzuki cross coupling affording optically active Z-alkenes and 1,3-cis,trans dienes.

Fast, greener and scalable direct coupling of organolithium compounds with no additional solvents

Although the use of catalytic rather than stoichiometric amounts of metal mediator in cross-coupling reactions between organic halides and organometallic counterparts improves significantly the atom economy and waste production, the use of solvents and stoichiometric generation of main-group byproducts (B, Sn and Zn) hamper the 'greenness' and industrial efficiency of these processes. Here we present a highly selective and green Pd-catalysed cross-coupling between organic halides and organolithium reagents proceeding without additional solvents and with short reaction times (10 min). This method bypasses a number of challenges previously encountered in Pd-catalysed cross-coupling with organolithium compounds such as strict exclusion of moisture, dilution and slow addition. Operational ease of this protocol combines the use of industrially viable catalysts loadings (down to 0.1 mol%), scalability of the process (tested up to 120 mmol) and exceptionally favourable environmental impact (E factors in several cases as low as 1)