Prognostic Impact of An Integrative Landscape of Clinical, Immune, and Molecular Features in Non-Metastatic Rectal Cancer

Rectal Cancer (RC) is a complex disease that involves highly variable treatment responses. Currently, there is a lack of reliable markers beyond TNM to deliver a personalized treatment in a cancer setting where the goal is a curative treatment. Here, we performed an integrated characterization of the predictive and prognostic role of clinical features, mismatch-repair deficiency markers, HER2, CDX2, PD-L1 expression, and CD3−CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) coupled with targeted DNA sequencing of 76 non-metastatic RC patients assigned to total mesorectal excision upfront (TME; n = 15) or neoadjuvant chemo-radiotherapy treatment (nCRT; n = 61) followed by TME. Eighty-two percent of RC cases displayed mutations affecting cancer driver genes such as TP53, APC, KRAS, ATM, and PIK3CA. Good response to nCRT treatment was observed in approximately 40% of the RC cases, and poor pathological tumor regression was significantly associated with worse disease-free survival (DFS, HR = 3.45; 95%CI = 1.14–10.4; p = 0.028). High neutrophils-platelets score (NPS) (OR = 10.52; 95%CI=1.34–82.6; p = 0.025) and KRAS mutated cases (OR = 5.49; 95%CI = 1.06–28.4; p = 0.042) were identified as independent predictive factors of poor response to nCRT treatment in a multivariate analysis. Furthermore, a Cox proportional-hazard model showed that the KRAS mutational status was an independent prognostic factor associated with higher risk of local recurrence (HR = 9.68; 95%CI = 1.01–93.2; p <0.05) and shorter DFS (HR = 2.55; 95%CI = 1.05–6.21; p <0.05), while high CEA serum levels were associated with poor DFS (HR = 2.63; 95%CI = 1.01–6.85; p <0.05). Integrated clinical and molecular-based unsupervised analysis allowed us to identify two RC prognostic groups (cluster 1 and cluster 2) associated with disease-specific OS (HR = 20.64; 95%CI = 2.63–162.2; p <0.0001), metastasis-free survival (HR = 3.67; 95%CI = 1.22–11; p = 0.012), local recurrence-free survival (HR = 3.34; 95%CI = 0.96–11.6; p = 0.043) and worse DFS (HR = 2.68; 95%CI = 1.18–6.06; p = 0.012). The worst prognosis cluster 2 was enriched by stage III high-risk clinical tumors, poor responders to nCRT, with low TILs density and high frequency of KRAS and TP53 mutated cases compared with the best prognosis cluster 1 (p <0.05). Overall, this study provides a comprehensive and integrated characterization of non-metastatic RC cases as a new insight to deliver a personalized therapeutic approach.Fil: Iseas, Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Sendoya, Juan Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Robbio, Juan. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Coraglio, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Kujaruk, Mirta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mikolaitis, Vanesa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Rizzolo, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cabanne, Ana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Ruiz, Gonzalo. No especifíca;Fil: Salanova, Rubén. No especifíca;Fil: Gualdrini, Ubaldo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Méndez, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Antelo, Marina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Carballido, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Rotondaro, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Viglino, Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Eleta, Martín. No especifíca;Fil: Di Sibio, Alejandro. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Agudos Doctor Cosme Argerich; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Roca, Enrique. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Golubicki, Mariano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

A clinical and molecular portrait of non-metastatic anal squamous cell carcinoma

Anal squamous cell carcinoma (ASCC) is a rare gastrointestinal malignancy associated with high-risk Human papillomavirus (HPV) infection. Despite improved outcomes in non-metastatic ASCC, definitive chemoradiotherapy constitutes the standard treatment for localized disease. Evidences for predictive and prognostic biomarkers are limited. Here, we performed a viral, immune, and mutational characterization of 79 non-metastatic ASCC patients with complete definitive chemoradiotherapy. HPV-16 was detected in 91% of positive cases in single infections (78%) or in coinfections with multiple genotypes (22%). Fifty-four percent of non-metastatic ASCC cases displayed mutations affecting cancer driver genes such as PIK3CA (21% of cases), TP53 (15%), FBXW7 (9%), and APC (6%). PD-L1 expression was detected in 57% of non-metastatic ASCC. Increased PD-L1 positive cases (67%) were detected in patients with complete response compared with non-complete response to treatment (37%) (p = 0.021). Furthermore, patients with PD-L1 positive tumors were significantly associated with better disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) compared with patients with PD-L1 negative tumors (p = 0.006 and p = 0.002, respectively). PD-L1 expression strongly impacts CR rate and survival of non-metastatic ASCC patients after standard definitive chemoradiotherapy. PD-L1 expression could be used to stratify good versus poor responders avoiding the associated morbidity with abdominal perineal resection.Fil: Iseas, Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Golubicki, Mariano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Robbio, Juan. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Ruiz, Gonzalo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Guerra, Florencia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mariani, Javier. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Salanova, Ruben. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cabanne, Ana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Eleta, Martin. Imaxe Image Diagnosis Center; ArgentinaFil: Gonzalez, Joaquin V.. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Basiletti, Jorge Alejandro. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Picconi, María Alejandra. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; ArgentinaFil: Masciangioli, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Carballido, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Roca, Enrique. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mendez, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Coraglio, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentin

Pre-Existing Tumoral B Cell Infiltration and Impaired Genome Maintenance Correlate with Response to Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer

Locally advanced rectal cancer (LARC) remains a medical challenge. Reliable biomarkers to predict which patients will significantly respond to neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) have not been identified. We evaluated baseline genomic and transcriptomic features to detect differences that may help predict response to nCRT. Eligible LARC patients received nCRT (3D-LCRT 50.4 Gy plus capecitabine 825 mg/m2/bid), preceded by three cycles of CAPOX in high systemic-relapse risk tumors, and subsequent surgery. Frozen tumor biopsies at diagnosis were sequenced using a colorectal cancer panel. Transcriptomic data was used for pathway and cell deconvolution inferential algorithms, coupled with immunohistochemical validation. Clinical and molecular data were analyzed according to nCRT outcome. Pathways related to DNA repair and proliferation (p RAS and TP53 mutations (p = 0.001) were associated with poor response. Enrichment of expression signatures related to enhanced immune response, particularly B cells and interferon signaling (p RAS and TP53 mutations along with a proficient DNA repair system that may counteract chemoradio-induced DNA damage was associated with poor response.Facultad de Ciencias MédicasCentro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicada

¿Los retiros voluntarios inducen a que se vayan los mejores empleados?

Fil: Gassiebayle Beal, Bautista. Universidad de San Andrés. Departamento de Economía; Argentina.Fil: Eleta, Martín. Universidad de San Andrés. Departamento de Economía; Argentina."Existe una discusión en el área de recursos humanos sobre los costos y beneficios de los planes de retiros voluntarios por los cuales atraviesan, en ocasión, empresas privadas y el sector público. Un aspecto de ese debate tiene que ver con la pregunta: ¿un retiro voluntario, podría implicar la pérdida de los mejores empleados? El temor se basa en las mejores oportunidades laborales que tendría dicho grupo, lo cual haría de los retiros voluntarios una modalidad inapropiada para la reducción de personal. Sorprendentemente hay poca información sobre la relevancia empírica de este problema. En esta investigación, haciendo uso de una data única, que revisa los resultados de un programa de retiro voluntario en una empresa, permite testear esta hipótesis, ya que se conocen las evaluaciones de desempeño de todo el personal objetivo y de aquellos que aceptaron el retiro. Las conclusión del trabajo es que no hay evidencia que los mejores sean los que lo toman. Una explicación de este resultado, es que así como los mejores tienen mejores oportunidades fuera de la empresa, los peores rankeados tienen las peores oportunidades dentro de la empresa. Y estos factores aparentemente se compensan haciendo que no haya una relación clara entre calidad y aceptación."Sturzenegger, Federic

Pre-existing tumoral B cell infiltration and impaired genome maintenance correlate with response to chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer

Locally advanced rectal cancer (LARC) remains a medical challenge. Reliable biomarkers to predict which patients will significantly respond to neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) have not been identified. We evaluated baseline genomic and transcriptomic features to detect differences that may help predict response to nCRT. Eligible LARC patients received nCRT (3D-LCRT 50.4 Gy plus capecitabine 825 mg/m2 /bid), preceded by three cycles of CAPOX in high systemic-relapse risk tumors, and subsequent surgery. Frozen tumor biopsies at diagnosis were sequenced using a colorectal cancer panel. Transcriptomic data was used for pathway and cell deconvolution inferential algorithms, coupled with immunohistochemical validation. Clinical and molecular data were analyzed according to nCRT outcome. Pathways related to DNA repair and proliferation (p < 0.005), and co-occurrence of RAS and TP53 mutations (p = 0.001) were associated with poor response. Enrichment of expression signatures related to enhanced immune response, particularly B cells and interferon signaling (p < 0.005), was detected in good responders. Immunohistochemical analysis of CD20+ cells validated the association of good response with B cell infiltration (p = 0.047). Findings indicate that the presence of B cells is associated with successful tumor regression following nCRT in LARC. The prevalence of simultaneous RAS and TP53 mutations along with a proficient DNA repair system that may counteract chemoradio-induced DNA damage was associated with poor response.Fil: Sendoya, Juan Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Iseas, Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Coraglio, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Golubicki, Mariano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Robbio, Juan. No especifíca;Fil: Salanova, Ruben. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Kujaruk, Mirta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mikolaitis, Vanesa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Rizzolo, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Ruiz, Gonzalo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cabanne, Ana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Gualdrini, Ubaldo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mendez, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Hirmas, Stella. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Rotondaro, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Viglino, Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Eleta, Martín. Imaxe Centro de Diagnóstico por Imágenes; ArgentinaFil: Fernandez, Elmer Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas. Universidad Católica de Córdoba. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Roca, Enrique Luis. No especifíca;Fil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin