Characterizing Atrial Fibrillation Substrate by Electrogram and Restitution Analysis

Vorhofflimmern ist die häufigste supraventrikuläre Arrhythmie in der klinischen Praxis. Es gibt Hinweise darauf, dass pathologisches Vorhofsubstrat (Fibrose) eine zentrale mechanistische Rolle bei der Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern spielt. Die Behandlung von Vorhofflimmern erfolgt durch Ablation des fibrotischen Substrats. Der Nachweis eines solchen Substrats ist jedoch eine ungelöste Herausforderung, was durch die mangelnden positiven klinischen Ablationsergebnisse ersichtlich wird. Daher ist das Hauptthema dieser Arbeit die Charakterisierung des atrialen Substrats. Die Bestimmung von Signalmerkmalen an Stellen mit fibrotischem Substrat erleichtert die Erkennung und anschließende Ablation solcher Areale in Zukunft. Darüber hinaus kann das Verständnis der Art und Weise, wie diese Areale das Vorhofflimmern aufrechterhalten, die positiven Ergebnisse von Ablationseingriffen verbessern. Schließlich kann Restitutionsinformation ein weiteres Instrument zur Substratcharakterisierung sein, das bei der Unterscheidung zwischen pathologischen und nicht-pathologischen Arealen helfen und somit das Ablationsergebnis weiter verbessert. In dieser Arbeit werden zwei Ansätze zur Substratcharakterisierung vorgestellt: Zunächst wurde eine Charakterisierung des Substrats mit Hilfe des intraatrialen Elektrogramms vorgenommen. Dazu wurde eine Auswahl spezifischer Merkmale des Elektrogramms an Positionen evaluiert, die eine Terminierung von Vorhofflimmern nach Ablation zur Folge hatten. Die Studie beinhaltete 21 Patienten, bei denen eine Ablation nach Pulmonalvenenisolation das klinisch persistierende Vorhofflimmern beendete. Der klinisch vorgeschlagene Grenzwert der Spannungsamplitude von <0:5 mV wurde genutzt, um die Positionen der Ablation zu definieren. Die Bereiche, in denen das Vorhofflimmern erfolgreich terminiert wurde, wiesen ausgeprägte Elektrogramm-Muster auf. Diese waren gekennzeichnet durch kurze lokale Zykluslängen, die fraktionierte Potentiale und Niederspannungspotentiale enthielten. Gleichzeitig zeigten sie eine lokale Konsistenz und deckten einen Großteil der lokalen Vorhofflimmer-Zykluslänge ab. Die meisten dieser Bereiche wiesen auch im Sinusrhythmus pathologisch verzögerte atriale Spätpotentiale und fraktionierte Elektrogramme auf. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Restitutionsdaten der lokalen Amplitude und der lokalen Leitungsgeschwindigkeit (CV) erfasst und genutzt, um daraus Informationen über das zugrunde liegende Substrat abzuleiten. Die Daten zur Restitution wurden von 22 Patienten mit Vorhofflimmern aus zwei Kliniken unter Verwendung eines S1S2-Protokolls mit Stimulationsintervallen von 180 ms bis 500 ms gewonnen. Um Restitutionsdaten der Patientengruppe zu erhalten, musste ein automatisierter Algorithmus entwickelt werden, der in der Lage ist, große Mengen an Stimulationsprotokolldaten zu lesen, zu segmentieren und auszuwerten. Dieser Algorithmus wurde in der vorliegenden Arbeit entwickelt und CVAR-Seg genannt. Der CVAR-Seg Algorithmus bietet eine rauschresistente Signalsegmentierung, die mit extremen Rauschpegeln getestet wurde, die weit über dem erwarteten klinischen Pegel lagen. CVAR-Seg wurde unter einer Open-Source-Lizenz für die Allgemeinheit bereitgestellt. Es ermöglicht aufgrund seines modularen Aufbaus den einfachen Austausch einzelner Verfahrensschritte durch alternative Methoden entsprechend den Bedürfnissen des Anwenders. Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Studie eine neuartige Methode, die sogenannte inverse Doppelellipsenmethode, zur Bestimmung der lokalen CV etabliert. Diese Methode schätzt die CV, die Faserorientierung und den Anisotropiefaktor bei beliebiger Elektrodenanordnung. In Simulationen reproduzierte die Doppelellipsenmethode die vorherrschende CV, Faserorientierung und Anisotropie genauer und robuster als die aktuell gängigste Methode. Zusätzlich erwies sich diese Methode als echtzeittauglich und könnte daher in klinischen Elektrophysiologiesystemen eingesetzt werden. Die Doppelellipsenmethode würde durch die lokalisierte Vermessung des Vorhofsubstrats ermöglichen während eines Kartierungsverfahrens gleichzeitig eine CV-Karte, eine Anisotropieverhältniskarte und eine Faserkarte zu erstellen. Die Restitutionsinformationen der Patientenkohorte wurden mit der CVARSeg-Pipeline und der inversen Doppelellipsenmethode ausgewertet, um Amplituden- und CV-Restitutionskurven zu erhalten. Zur Anpassung der Restitutionskurven wurde eine monoexponentielle Funktion verwendet. Die Parameter der angepassten Funktion, die die Restitutionskurven abbilden, wurden verwendet, um Unterschiede in den Restitutionseigenschaften zwischen pathologischem und nicht-pathologischem Substrat zu erkennen. Das Ergebnis zeigte, dass klinisch definierte pathologische Bereiche durch eine reduzierte Amplitudenasymptote und einen steilen Kurvenabfall bei erhöhter Stimulationsrate gekennzeichnet waren. CV-Kurven zeigten eine reduzierte Asymptote und eine große Variation im Parameter der den Kurvenabfall beschreibt. Darüber hinaus wurden die Restitutionsunterschiede innerhalb des Vorhofs an der posterioren und anterioren Wand verglichen, da die Literatur keine eindeutigen Ergebnisse lieferte. In dieser Arbeit wurde nachgewiesen, dass die posteriore Vorhofwand Amplituden- und CV-Restitutionskurven mit höherer Asymptote und moderaterer Krümmung verglichen mit der anterioren Vorhofwand aufweist. Um über den empirisch beschriebenen manuellen Schwellenwert hinauszugehen, wurde der Parameterraum, der von den Anpassungsparametern der Amplituden- und CV-Restitutionskurven aufgespannt wird, nach natürlich vorkommenden Clustern durchsucht. Obgleich Cluster vorhanden waren, deutete ihre unzureichende Trennung auf einen kontinuierlichen, sich mit dem Schweregrad der Substratpathologie verändernden Verlauf der Amplituden- und CV-Kurven hin. Schließlich wurde eine einfachere und schnellere Methode zur Erfassung von Restitutionsdaten vorgestellt, die einen vergleichbaren Informationsgehalt auf der Grundlage der maximalen Steigung anstelle einer vollständigen Restitutionskurve liefert. In dieser Arbeit werden zwei neue Methoden vorgestellt, der CVAR-Seg-Algorithmus und die inverse Doppelellipsenmethode, die eine Auswertung von S1S2 Stimulationsprotokollen und die Bestimmung der lokalen Leitungsgeschwindigkeit beschleunigen und verbessern. Darüber hinaus werden in dieser Arbeit Merkmale von pathologischem Gewebe definiert, die zur Identifizierung von Arrhythmiequellen beitragen. Somit trägt diese Arbeit dazu bei, die Therapie von Vorhofflimmern in Zukunft zu verbessern

CVAR-Seg: An Automated Signal Segmentation Pipeline for Conduction Velocity and Amplitude Restitution

Background: Rate-varying S1S2 stimulation protocols can be used for restitution studies to characterize atrial substrate, ionic remodeling, and atrial fibrillation risk. Clinical restitution studies with numerous patients create large amounts of these data. Thus, an automated pipeline to evaluate clinically acquired S1S2 stimulation protocol data necessitates consistent, robust, reproducible, and precise evaluation of local activation times, electrogram amplitude, and conduction velocity. Here, we present the CVAR-Seg pipeline, developed focusing on three challenges: (i) No previous knowledge of the stimulation parameters is available, thus, arbitrary protocols are supported. (ii) The pipeline remains robust under different noise conditions. (iii) The pipeline supports segmentation of atrial activities in close temporal proximity to the stimulation artifact, which is challenging due to larger amplitude and slope of the stimulus compared to the atrial activity. Methods and Results: The S1 basic cycle length was estimated by time interval detection. Stimulation time windows were segmented by detecting synchronous peaks in different channels surpassing an amplitude threshold and identifying time intervals between detected stimuli. Elimination of the stimulation artifact by a matched filter allowed detection of local activation times in temporal proximity. A non-linear signal energy operator was used to segment periods of atrial activity. Geodesic and Euclidean inter electrode distances allowed approximation of conduction velocity. The automatic segmentation performance of the CVAR-Seg pipeline was evaluated on 37 synthetic datasets with decreasing signal-to-noise ratios. Noise was modeled by reconstructing the frequency spectrum of clinical noise. The pipeline retained a median local activation time error below a single sample (1 ms) for signal-to-noise ratios as low as 0 dB representing a high clinical noise level. As a proof of concept, the pipeline was tested on a CARTO case of a paroxysmal atrial fibrillation patient and yielded plausible restitution curves for conduction speed and amplitude. Conclusion: The proposed openly available CVAR-Seg pipeline promises fast, fully automated, robust, and accurate evaluations of atrial signals even with low signal-to-noise ratios. This is achieved by solving the proximity problem of stimulation and atrial activity to enable standardized evaluation without introducing human bias for large data sets

Using Machine Learning to Characterize Atrial Fibrotic Substrate from Intracardiac Signals with a Hybrid in silico and in vivo Dataset

[EN] In patients with atrial fibrillation, intracardiac electrogram signal amplitude is known to decrease with increased structural tissue remodeling, referred to as fibrosis. In addition to the isolation of the pulmonary veins, fibrotic sites are considered a suitable target for catheter ablation. However, it remains an open challenge to find fibrotic areas and to differentiate their density and transmurality. This study aims to identify the volume fraction and transmurality of fibrosis in the atrial substrate. Simulated cardiac electrograms, combined with a generalized model of clinical noise, reproduce clinically measured signals. Our hybrid dataset approach combines in silico and clinical electrograms to train a decision tree classifier to characterize the fibrotic atrial substrate. This approach captures different in vivo dynamics of the electrical propagation reflected on healthy electrogram morphology and synergistically combines it with synthetic fibrotic electrograms from in silico experiments. The machine learning algorithm was tested on five patients and compared against clinical voltage maps as a proof of concept, distinguishing non-fibrotic from fibrotic tissue and characterizing the patient's fibrotic tissue in terms of density and transmurality. The proposed approach can be used to overcome a single voltage cut-off value to identify fibrotic tissue and guide ablation targeting fibrotic areas.We gratefully acknowledge financial support by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) through DO637/22-3, LO2093/1-1 and LU 2294/1-1, by the European Union's Horizon 2020 programme (grant agreement No.766082, MY-ATRIA project), by the KIT-Publication Fund of the Karlsruhe Institute of Technology and by the Plan Estatal de Investigacion Cientifica y Tecnica y de Innovacion 2017-2020 from the Ministerio de Ciencia e Innovacion y Universidades (PID2019-104356RB-C41/AEI/10.13039/501100011033)Sánchez Arciniegas, JP.; Luongo, G.; Nothstein, M.; Unger, LA.; Saiz Rodríguez, FJ.; Trenor Gomis, BA.; Luik, A.... (2021). Using Machine Learning to Characterize Atrial Fibrotic Substrate from Intracardiac Signals with a Hybrid in silico and in vivo Dataset. Frontiers in Physiology. 12:1-15. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.699291S1151

Influence of Fibrotic Tissue Arrangement on Intracardiac Electrograms During Persistent Atrial Fibrillation

[EN] Under persistent atrial fibrillation (peAF), cardiac tissue experiences electrophysiological and structural remodeling. Fibrosis in the atrial tissue has an important impact on the myocyte action potential and its propagation. The objective of this work is to explore the effect of heterogeneities present in the fibrotic tissue and their impact on the intracardiac electrogram (EGM). Human atrial myocyte and fibroblast electrophysiology was simulated using mathematical models proposed by Koivumäki et al. to represent electrical remodeling under peAF and the paracrine effect of the transforming grow factor ¿1 (TGF-¿1). 2D tissue simulations were computed varying the density of fibrosis (10%, 20% and 40%), myofibroblasts and collagen were randomly distributed with different ratios (0%-100%, 50%-50% and 100%- 0%). Results show that increasing the fibrosis density changes the re-entry dynamics from functional to anatomical due to a block in conduction in regions with high fibrosis density (40%). EGM morphology was affected by different ratios of myofibroblasts-collagen. For low myofibroblast densities (below 50%) the duration of active segments was shorter compared to higher myofibroblasts densities (above 50%). Our results show that fibrosis heterogeneities can alter the dynamics of the re-entry and the morphology of the EGM.We gratefully acknowledge financial support by Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) under grant LO 2093/1-1.Sánchez, J.; Nothstein Mark; Unger, L.; Saiz Rodríguez, FJ.; Trenor Gomis, BA.; Dossel, O.; Loewe, A. (2019). Influence of Fibrotic Tissue Arrangement on Intracardiac Electrograms During Persistent Atrial Fibrillation. IEEE. 1-4. https://doi.org/10.22489/CinC.2019.342S1