Adaptations du muscle squelettique induites par l'entraînement physique en résistance, aigu et chronique, chez les patients atteints de dystrophie myotonique de type 1

Protocole d'entente entre l'Université Laval et l'Université du Québec à ChicoutimiLa dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie multisystémique dominante qui représente la myopathie la plus fréquente chez l'adulte. Le muscle squelettique est particulièrement affecté : il s'atrophie et perd 1 à 3 % de sa force maximale par année. Les interventions cliniques sont sécuritaires en DM1 et certaines études rapportent même des augmentations de force musculaire. Toutefois, les dosages optimaux et les mécanismes physiologiques expliquant ces gains demeurent inconnus. Afin d'élucider ces questions, ce mémoire se divise en deux volets. Le premier volet (objectif 1) présente une revue systématique de type scoping review, qui résume les connaissances portant sur l'effet des interventions cliniques sur le muscle squelettique chez les personnes affectées par la DM1 et qui identifie les manques d'évidences scientifiques à ce sujet. Le second volet (objectif 2) étudie l'effet de l'exercice excentrique aigu sur les voies de signalisation de synthèse et de dégradation protéique dans le muscle squelettique. Pour ce second volet, 10 hommes atteints de DM1 ont accepté de participer à une séance unique d'exercice excentrique et de subir une biopsie musculaire avant et après l'exercice. La revue systématique rapporte que des gains de force sont possibles chez des individus atteints de DM1, cependant les résultats rapportés sont très hétérogènes. De plus, il existe de grandes lacunes au sujet de la compréhension des mécanismes physiologiques sous-jacents. Les résultats obtenus dans la réalisation du second volet de ce mémoire démontrent également une grande hétérogénéité dans les réponses observées chez les patients atteints de DM1. Par contre, ceux-ci suggèrent que, malgré le défaut génétique, les mécanismes impliqués dans l'hypertrophie semblent similaires à ceux rapportés chez le sujet sain. L'ensemble de ces connaissances aidera à guider les professionnels de la santé dans la prescription d'exercice à cette population dans le but d'améliorer la qualité de vie des personnes atteintes

Adaptations du muscle squelettique induites par l'entraînement physique en résistance, aigu et chronique, chez les patients atteints de dystrophie myotonique de type 1

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie multisystémique dominante qui représente la myopathie la plus fréquente chez l’adulte. Le muscle squelettique est particulièrement affecté : il s’atrophie et perd 1 à 3 % de sa force maximale par année. Les interventions cliniques sont sécuritaires en DM1 et certaines études rapportent même des augmentations de force musculaire. Toutefois, les dosages optimaux et les mécanismes physiologiques expliquant ces gains demeurent inconnus. Afin d’élucider ces questions, ce mémoire se divise en deux volets. Le premier volet (objectif 1) présente une revue systématique de type scoping review, qui résume les connaissances portant sur l’effet des interventions cliniques sur le muscle squelettique chez les personnes affectées par la DM1 et qui identifie les manques d’évidences scientifiques à ce sujet. Le second volet (objectif 2) étudie l’effet de l’exercice excentrique aigu sur les voies de signalisation de synthèse et de dégradation protéique dans le muscle squelettique. Pour ce second volet, 10 hommes atteints de DM1 ont accepté de participer à une séance unique d’exercice excentrique et de subir une biopsie musculaire avant et après l’exercice. La revue systématique rapporte que des gains de force sont possibles chez des individus atteints de DM1, cependant les résultats rapportés sont très hétérogènes. De plus, il existe de grandes lacunes au sujet de la compréhension des mécanismes physiologiques sous-jacents. Les résultats obtenus dans la réalisation du second volet de ce mémoire démontrent également une grande hétérogénéité dans les réponses observées chez les patients atteints de DM1. Par contre, ceux-ci suggèrent que, malgré le défaut génétique, les mécanismes impliqués dans l’hypertrophie semblent similaires à ceux rapportés chez le sujet sain. L’ensemble de ces connaissances aidera à guider les professionnels de la santé dans la prescription d’exercice à cette population dans le but d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes

Intra-rater reliability and concurrent validity of quantified muscle testing for maximal knee extensors strength in men with myotonic dystrophy type 1

Background : Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is the most prevalent degenerative neuromuscular disease in adults. Knee extensor (KE) maximal strength loss is a strong indicator of physical limitations in DM1. A reliable, precise and accessible maximal strength evaluation method needs to be validated for this slowly progressive disease. Objective : This paper aims to assess the intra-rater reliability, the standard error of measurement (SEM), the minimal detectable change (MDC), and the concurrent validity of quantified muscle testing (QMT) using a handheld dynamometer with a gold standard: the Biodex isokinetic device. Methods:Nineteen men with the adult form of DM1 participated in this study by attending 2 visits spaced by one week. The evaluation of KE muscle strength with QMT was completed on the first visit and the same QMT evaluation in addition to the maximal muscle strength evaluation using an isokinetic device were performed on the second visit. Results : The intra-rater reliability was excellent with an intraclass correlation coefficient (ICC) of 0.98 (0.96–0.99 : 95% confidence interval). SEM and MDC values were 1.05 Nm and 2.92 Nm, respectively. Concurrent validity of QMT of KE muscle group with the Biodex was also excellent with a Spearman’s correlation of ρ= 0.98. Conclusions : The excellent concurrent validity and intra-rater reliability, and the small SEM and MDC of the QMT make this test a method of choice, in either a clinical or research setting, to precisely evaluate muscle strength impairments of the KE in men with DM1

The effects of a 12-week strength training program on skeletal muscle impairments and physical limitations in men with myotonic dystrophy type 1

Background/rationale: Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a genetic multisystemic degenerative disease and represents the most prevalent myopathy in adults. Skeletal muscles are particularly affected, as demonstrated by muscle weakness and atrophy experienced by affected people, which limit their social participation. Purpose/research objectives: The aim of this project is to determine the effects of a 12-week strength training program on skeletal muscle impairments and physical limitations in men with DM1. Relevance: Strength training has been shown to be safe in this population, but it remains unknown if it can trigger muscle hypertrophy process, thus slowing or reversing the significant muscle impairments that characterize this disease. Methods: In this before-after study, a 12-week strength training program (twice a week) of 6 to 8 maximal repetitions (RM) of five different lower limb exercises was completed by 11 men with DM1. The evaluation included: 10 meter walk test (comfortable and maximal speed), 30 second sit-to-stand test, quantitative muscle strength assessment of knee extensors muscle group, 1-RM test for all exercises and an interview about perceived changes. Results: Results showed significant maximal muscle strength increases as well as improvement in all functional tests (p<0.05). Patients also reported many positive changes after the training program such as an improved confidence in their legs and that they had ceased falling. Conclusion: Many positive changes have resulted from this training program showing that a well standardized strength training is an efficient and promising treatment option to reduce skeletal muscle impairments and physical limitations in people with DM1

Effets d’un entraînement en résistance de 1 semaines sur le muscle squelettique d’hommes atteints de dystrophie myotonique de type 1

Présentation par affich

Effet de l'exercice aigu sur la synthèse et dégradation protéique du muscle squelettique chez les personnes atteintes de dystrophie myotonique de type 1: Étude de séries de cas / Effect of acute eccentric exercise on skeletal muscle hypertrophy and atrophy signalling pathways in men with myotonic dystrophy type 1

INTRODUCTION: La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie génétique multisystémique. L'atrophie musculaire constitue un symptôme majeur et le renforcement musculaire est souvent utilisé pour contrer sa progression qui évolue au fil des ans. Toutefois, il demeure inconnu si ce stimulus déclenche des mécanismes cellulaires et moléculaires menant à l'hypertrophie, tels qu'observés chez une population saine. OBJECTIF: Évaluer l’effet de l'exercice aigu en résistance sur les adaptations musculaires chez les DM1. MÉTHODOLOGIE: Dix hommes atteints de DM1 ont participé à une séance unique d'exercice excentrique en résistance des muscles extenseurs du genou sur biodex. Une biopsie musculaire a été prélevée une semaine avant et 24 heures après l’intervention. Certains acteurs de la cascade de synthèse (AKT et mTOR) et de dégradation (Atrogin-1 et MuRF) protéique du muscle ont été évalués par immunobuvardage. RÉSULTATS: Nos résultats préliminaires démontrent que les patients présentent une grande variabilité dans la réponse à l'exercice. Les formes totales des protéines activées par phosphorylation (AKT et mTOR) varient. De plus, la forme phosphorylée d'AKT semble absente, ce qui concorde avec les altérations du récepteur à l'IGF déjà connues chez la DM1. Les protéines ne nécessitant pas de phosphorylation (Atrogin-1 et MuRF) présentent aussi une variation hétérogène post exercice. Finalement, pour les 10 patients étudiés, il n’y a pas de corrélation entre la réponse à l'exercice et la sévérité de la maladie. CONCLUSION: L'augmentation du nombre de patients (N=20) permettra une meilleure compréhension de la réponse à l'entraînement chez les DM1 et une clarification potentielle quant à la pertinence d'individualiser les protocoles d'entraînement à chaque patient

L’entraînement en résistance induit des adaptations dans le muscle squelettique chez les personnes atteintes de dystrophie myotonique de type 1

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Clearance of defective muscle stem cells by senolytics reduces the expression of senescence-associated secretory phenotype and restores myogenesis in myotonic dystrophy type 1

Muscle weakness and atrophy are clinical hallmarks of myotonic dystrophy type 1 (DM1). Muscle stem cells, which contribute to skeletal muscle growth and repair, are also affected in this disease. However, the molecular mechanisms leading to this defective activity and the impact on the disease severity are still elusive. Here, we explored through an unbiased approach the molecular signature leading to myogenic cell defects in DM1. Single cell RNAseq data revealed the presence of a specific subset of DM1 myogenic cells expressing a senescence signature, characterized by the high expression of genes related to senescence-associated secretory phenotype (SASP). This profile was confirmed using different senescence markers in vitro and in situ. Accumulation of intranuclear RNA foci in senescent cells, suggest that RNA-mediated toxicity contribute to senescence induction. High expression of IL-6, a prominent SASP cytokine, in the serum of DM1 patients was identified as a biomarker correlating with muscle weakness and functional capacity limitations. Drug screening revealed that the BCL-XL inhibitor (A1155463), a senolytic drug, can specifically target senescent DM1 myoblasts to induce their apoptosis and reduce their SASP. Removal of senescent cells re-established the myogenic function of the non-senescent DM1 myoblasts, which displayed improved proliferation and differentiation capacity in vitro; and enhanced engraftment following transplantation in vivo. Altogether this study presents a well-defined senescent molecular signature in DM1 untangling part of the pathological mechanisms observed in the disease; additionally, we demonstrate the therapeutic potential of targeting these defective cells with senolytics to restore myogenesis

Muscle regeneration: impact of mast cells on inflammatory cell recruitment and muscle cell proliferation

Inflammatory cells are traditionally associated with pain, heat, redness and swelling. However, accumulating studies have shown that some of these cells can also contribute to tissue repair. Indeed, neutrophils and macrophages can contribute to the resolution of inflammation and to skeletal muscle regeneration via the release of cytokines and growth factors. We recently showed that tryptase, the most abundant mediator in mast cell granules, could potentially support muscle regeneration by increasing skeletal muscle cell proliferation. PURPOSE: To evaluate if mast cells can stimulate skeletal muscle cell proliferation. METHODS: In vitro: mast cells were isolated from peritoneal cavity of female Wistar rats. L6 muscle cells were cultured with either mast cells activated with compound 48/80 or mast cellderived conditioned media. L6 cell number was determined with CellTiter assay 24h post-seeding. In vivo: muscle injury was induced through a bupivacain injection into the right EDL muscle. Rats received a daily intra-peritoneal injection of 5 bromo-2’deoxyuridine (BrdU) and were treated or not with the mast cell stabilizer cromolyn from 24h before injury. Rats were sacrificed 48 h post injury and immunohistochemistry analyzes were performed. RESULTS: In vitro proliferation of L6 cells cultured with either activated mast cells or mast cell-conditioned media was significantly increased above control (1.30±0.08 fold and 1.24±0.04 fold), respectively. The proliferative effect of conditioned media was lost when APC-366, a tryptase inhibitor, was added. In vivo results shown that, compared to control, mast cell stabilization increased the density of proliferating cells (109,033±8,186 vs 79,678±10,833 cells/mm3), neutrophils (34,116±6,167 vs 15,636±4,201 cells/mm3), macrophages ED1 (35,426±7,517 vs 13,075±4,108 cells/mm3) and macrophages ED2 (21,671±1,676 vs 16,922±715 cells/mm3), respectively. P<0.05. CONCLUSION: Activated mast cells can stimulate skeletal muscle cell proliferation via tryptase release in vitro. However, in vivo this effect was masked by the influence of mast cells on the recruitment of other mitogenic cells such as neutrophils and macrophages. Supported by grants from NSERC