Dexamethasone enhances constitutive androstane receptor expression in human hepatocytes: consequences on cytochrome P450 gene regulation.

ABSTRACT The barbiturate phenobarbital induces the transcription of cytochromes P450 (CYPs) 2B through the constitutive androstane receptor (CAR; NR1I3). CAR is a member of the nuclear receptor family (NR1) mostly expressed in the liver, which heterodimerizes with retinoid X receptor (RXR) and was shown to transactivate both the phenobarbital responsive element module of the human CYP2B6 gene and the CYP3A4 xenobiotic response element. Because previous studies in rodent hepatocyte cultures have shown that the phenobarbital-mediated induction of CYP2B genes is potentiated by glucocorticoids, we examined the role of activated glucocorticoid receptor in this process. We show that submicromolar concentrations of dexamethasone enhance phenobarbital-mediated induction of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C8 mRNA in cultured human hepatocytes. In parallel, we observed that glucocorticoid agonists, such as dexamethasone, prednisolone, or hydrocortisone, specifically increase human car (hCAR) mRNA expression. Accumulation of hCAR mRNA parallels that of tyrosine aminotransferase: both mRNAs reach a maximum at a concentration of 100 nM dexamethasone and are downregulated by concomitant treatment with the glucocorticoid antagonist RU486. Moreover, the effect of dexamethasone on hCAR mRNA accumulation appears to be of transcriptional origin because the addition of protein synthesis inhibitor cycloheximide has no effect, and dexamethasone does not affect the degradation of hCAR mRNA. Furthermore, dexamethasone increases both basal and phenobarbital-mediated nuclear translocation of CAR immunoreactive protein in human hepatocytes. The up-regulation of CAR mRNA and protein in response to dexamethasone explains the synergistic effect of this glucocorticoid on phenobarbital-mediated induction of CYP2B genes and the controversial role of the glucocorticoid receptor on phenobarbital-mediated CYP gene inductions

Régulation de l'expression des cytochromes P450 des sous-familles 2B, 2C et 3A dans l'hépatocyte humain (rôles physiologiques et pharmacologiques des récepteurs nucléaires GR, PXR, et VDR)

MONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF

Inflammation et métabolisme des médicaments

Lors de processus inflammatoires, l’expression des enzymes et des transporteurs membranaires impliqués, d’une part dans la fonction de détoxication entéro-hépatique et, d’autre part, dans le métabolisme et l’élimination de la bilirubine ou des acides biliaires, est fortement diminuée. Il en résulte fréquemment des perturbations des propriétés pharmacocinétiques des médicaments, l’apparition de cholestases intra-hépatiques, et, parfois, des hyperbilirubinémies. Les récepteurs nucléaires CAR (NR1I3) et PXR (NR1I2) contrôlent l’expression des gènes impliqués dans ces processus, notamment les enzymes de phase I (cytochromes P450 des familles 2B et 3A), les enzymes de conjugaison (GSTA et UGT1A1), et les transporteurs membranaires MDR1, SLC21A6 et MRP2. De nouveaux travaux portant sur l’interférence entre ces récepteurs et le facteur transcriptionnel pro-inflammatoire NF-κB permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de ces observations cliniques. En effet, l’activation de NF-κB provoque d’une part une diminution de l’expression génique de CAR, PXR et RXRα et, d’autre part, l’inhibition de leur activité transcriptionnelle. En outre, l’inhibition mutuelle des voies NF-κB et PXR (similaire à celle observée entre NF-κB et le récepteur des glucocorticoïdes) pourrait être à l’origine de la répression du système immunitaire par certaines molécules thérapeutiques ou environnementales, activatrices du récepteur PXR

Régulation de l'expression des récepteurs nucléaires CAR, PXR et RXRalpha par les glucocorticoïdes et l'interleukine-6 (effets sur l'expression et l'inductibilité par les xénobiotiques des cytochromes P450 des familles 2 et 3 dans les hépatocytes humains)

MONTPELLIER-BU Médecine (341722104) / SudocMONTPELLIER-BU Médecine UPM (341722108) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF